Интегрилин р-р д/в/в введ. 0,75мг/мл 100мл №1 фл.

Интегрилин - антиагрегантный препарат, ингибитор агрегации тромбоцитов. Блокатор гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

Эптифибатид 0.75 мг.
Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 5.25 мг, натрия гидроксид (до рН 5.25) - 1.7-220 мг, вода д/и - до 1 мл.

Механизм действия
Эптифибатид- это синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислотных остатков, включая один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов и относится к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Эптифибатид обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb / IIIа рецепторами тромбоцитов.
Эптифибатид вызывает зависимое от дозы и концентрации подавление агрегации тромбоцитов, что было продемонстрировано ex vivo с использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Действие эптифибатида наблюдается немедленно после внутривенного болюсного введения в дозе 180 мкг/кг. Режим с последующим проведением непрерывной внутривенной инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин обеспечивает более чем 80 % ингибирование агрегации тромбоцитов ex vivo, индуцированной АДФ, при физиологических концентрациях кальция, у более чем 80 % пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения непрерывной инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин функция тромбоцитов более чем на 50 % восстанавливается до исходного уровня. При проведении измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo при физиологических концентрациях кальция (антикоагулянт D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон (РРАСК)) у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q было выявлено зависимое от концентрации ингибирование с ИК50 (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50 %), составляющей 557 нг/мл. и ИК80 (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80 %), составляющей 1107 нг/мл. Время кровотечения при применении препарата Интегрилин внутривенно в виде болюса и инфузии обратимо увеличивается до 5 раз, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения инфузии. При применении в виде монотерапии эптифибатид не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0,5 до 3,0 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин у пациентов с ишемической болезнью сердца средняя равновесная концентрация эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1,5-2,2 мкг/мл. Такая концентрация в плазме достигается быстрее, если инфузии предшествует болюсное введение в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25 %. В той же популяции пациентов период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 2,5 ч, плазменный клиренс- 55-80 мл/кг/ч, объем распределения приблизительно 185- 260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50%; приблизительно 50 % выводимого количества вещества выводится в неизмененной форме.
Умеренное увеличение периода полувыведения и объема распределения наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (< 74 кг) и/или сниженным клиренсом креатинина (КК). Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата Интегрилин. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Гаулта) коррекции дозы при болюсном или инфузионном введении не требуется. При почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК ≥30-< 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Гаулта) рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) наблюдается снижение клиренса эптифибатида приблизительно на 50 % и увеличение равновесных концентраций в плазме приблизительно в два раза.

Препарат Интегрилин предназначен для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше.
Раствор для внутривенного введения с концентрацией 0,75 мг/мл (для инфузий) и раствор для внутривенного введения с концентрацией 2 мг/мл (для болюсного введения) должны использоваться совместно согласно инструкции.
Рекомендуется одновременное применение препарата Интергилин и гепарина, за исключением ситуаций, когда применение гепарина противопоказано, например, в случае тромбоцитопении, связанной с применением гепарина, в анамнезе.
Препарат Интегрилин также предназначен для одновременного применения с ацетилсалициловой кислотой, так как ацетилсалициловая кислота является стандартным компонентом лечения пациентов с острым коронарным синдромом, за исключением случаев, когда применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано.
Пациенты, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК ≥ 50 мл/мин (по формуле
Кокрофта - Гаулта) внутривенно болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 2,0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.
Пациенты с клиренсом креатинина ≥30 - < 50 мл/мин, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)
Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК ≥ 30-< 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Гаулта): внутривенно болюсно в дозе 180 мкг/кг непосредственно перед началом манипуляции, через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Одновременно с первым болюсом начинают непрерывную инфузию препарата в дозе 1,0 мкг/кг/мин. Инфузию продолжают до выписки пациента из стационара или в течение 18-24 ч после проведения ЧКВ. Минимальная рекомендуемая длительность инфузии - 12 ч.
Пациенты с острым коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q)
Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Гаулта): внутривенно болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем начинают непрерывную инфузию в дозе 2,0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.
Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.
Пациенты с острым коронарным синдромом (пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q) и клиренсом креатинина ≥ 30-< 50 мл/мин
Рекомендуемая доза эптифибатида для взрослых пациентов с КК ≥ 30-< 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Гаулта): внутривенно болюсно в дозе 180 мкг/кг как можно раньше после постановки диагноза, затем незамедлительно начинают непрерывную инфузию в дозе 1,0 мкг/кг/мин, которую продолжают до 72 ч до начала операции аортокоронарного шунтирования или до выписки из стационара в зависимости от того, что происходит раньше.
Если в ходе лечения проводится ЧТКА, то инфузию продолжают еще в течение 20-24 ч после ЧТКА, максимальная общая продолжительность введения составляет 96 ч.
Для расчета клиренса креатинина в мл/мин используют формулу Кокрофта-Гаулта с показателем фактической массы тела:
Мужчины: (140 - возраст в годах) х (фактическая масса тела в кг) / 72 х (сывороточный креатинин в мг/дл)
Женщины: (140 - возраст в годах) х (фактическая масса тела в кг) х (0.85) / 72 х (сывороточный креатинин в мг/дл)
Пациентам с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22,6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/час (при концентрации креатинина ниже 2,0 мг/дл) или 7,5 мг/час (при концентрации креатинина от 2,0 до 4,0 мг/дл) в виде инфузии.
Экстренное или "плановое" хирургическое вмешательство
Если в ходе терапии препаратом Интегрилин пациенту необходима экстренная или неотложная операция на сердце, инфузию следует немедленно прекратить. Если пациенту необходимо "плановое" вмешательство, инфузию следует прекратить, чтобы дать время для восстановления функции тромбоцитов до нормального уровня.
Пациенты которым требуется проведение тромболитической терапии (например. трансмуральный инфаркт миокарда с новым патологическим зубцом Q на ЭКГ)
Опыт применения у данной группы пациентов отсутствует, применение препарата не рекомендуется.
Инструкции по введению препарата Интегрилин
1. Перед введением раствор следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц или изменения окраски; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защиты раствора от света не требуется.
2. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с альтеплазой, атропина сульфатом, добутамином, гепарином, лидокаином, петидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом.
Препарат Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.
3. Препарат Интегрилин можно вводить в одной системе с 0,9 % раствором натрия хлорида или его смесью с 5 % декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 ммоль/л калия хлорида. Несовместимости с материалами, используемыми для изготовления систем для внутривенного введения, не отмечалось.
Не рекомендовано смешивать препарат Интегрилин с лекарственными препаратами, совместимость с которыми не установлена.
4. Для болюсного введения препарат Интегрилин следует набрать в шприц из флакона, содержащего 10 мл препарата и ввести внутривенно струйно, в течение 1-2 минут.
5. Сразу после болюсного введения следует начать внутривенную капельную инфузию препарата. При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат Интегрилин можно вводить непосредственно из флакона, содержащего 100 мл препарата, не разбавляя. Система для введения препарата Интегрилин из флакона, содержащего 100 мл препарата, должна иметь воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.
Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его необходимо утилизировать.

· ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов;
· профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).
Препарат Интегрилин предназначен для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

— повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
— желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения (за исключением менструальных кровотечений) в течение последних 30 дней;
— острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
— наличие в анамнезе внутричерепного заболевания (новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма);
— "большое" хирургическое вмешательство в течение последних 6 недель;
— геморрагический диатез в анамнезе;
— тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм3);
— протромбиновое время более 1,2 от контрольного или международное нормализованое отношение (МНО) ≥ 2,0;
— выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
— клинически значимая печеночная недостаточность;
— одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
— необходимость проведения гемодиализа.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Интегрилин с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, растворами декстрана, аденозином, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая сульфинпиразон, препаратами, содержащими простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.
Риск возникновения кровотечений при одновременном назначении препарата Интегрилин и стрептокиназы, используемой для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается. Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина, в анамнезе.
В связи с отсутствием клинического опыта применять препарат Интегрилин одновременно с низкомолекулярным гепарином необходимо с осторожностью.
Дети в возрасте до 18 лет
Безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с этим применение у данной категории пациентов не рекомендовано.

Большинство нежелательных явлений при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений или возникновением нарушений со стороны сердца или сердечно-сосудистой системы, что часто наблюдается в данной популяции пациентов.
Клинические данные
Частота нежелательных явлений, представленных ниже, была сформирована на основании двух клинических исследований III фазы (PURSUIT и ESPRIT).
PURSUIT — двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Интегрилин в сравнении с плацебо для снижения смертности и числа случаев повторного инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.
ESPRIT — двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению безопасности и эффективности применения эптифибатида у пациентов с запланированным проведением неэкстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с интракоронарным стентированием.
Данные о нежелательных явлениях, включая кровотечения, в исследовании PURSUIT получали с момента выписки из стационара до визита на 30 день. Явления кровотечения в исследовании ESPRIT регистрировали в течение 48 ч, а явления, не связанные с кровотечением, регистрировали в течение 30 дней. Для классификации частоты массивных и легких кровотечений в исследованиях PURSUIT и ESPRIT были использованы критерии кровотечения TIMI (классификация по критериям Группы по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда). Данные исследования PURSUIT собирались в течение 30 дней, в то время как данные, полученные в исследовании ESPRIT, были ограничены явлениями, которые возникли в течение 48 ч или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше.
При применении в рекомендуемых терапевтических дозах, которые использовали в исследовании PURSUIT (с участием около 11 000 пациентов), кровотечение являлось наиболее распространенным осложнением терапии эптифибатидом. Инвазивные процедуры на сердце (аортокоронарное шунтирование или при доступе к бедренной артерии) наиболее часто сопровождались кровотечениями.
В исследовании PURSUIT легкое кровотечение определяли как спонтанную макрогематурию, спонтанный гематемезис, кровотечение со снижением концентрации гемоглобина более чем на 3 г/дл или снижение концентрации гемоглобина более чем на 4 г/дл в отсутствии видимого источника кровотечения. Легкое кровотечение было очень частым осложнением применения препарата Интегрилин (> 1/10 или 13.1% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 7.6% при применении плацебо). Кровотечения отмечались чаще у пациентов, одновременно получающих гепарин при проведении ЧКВ, когда активированное время свертывания крови (ABC) превышало 350 с (см. раздел "Особые указания", подраздел "Применение гепарина").
В исследовании PURSUIT массивное кровотечение определяли как внутричерепное кровотечение или снижение концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Массивные кровотечения при применении препарата Интегрилин в данном исследовании наблюдались очень часто (≥1/10 или 10.8% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 9.3% при применении плацебо), исключая подавляющее большинство пациентов, которым аортокоронарное шунтирование не проводилось в течение 30 дней после включения в исследование, у которых данное явление наблюдалось нечасто. У пациентов, которым проводили аортокоронарное шунтирование, частота кровотечений при применении препарата Интегрилин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не увеличивалась. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧКВ, обширные кровотечения наблюдались часто: у 9.7% пациентов при применении препарата Интегрилин по сравнению с 4.6% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении препарата Интегрилин составляла 1.9% в сравнении с 1.1% при применении плацебо. При применении препарата Интегрилин умеренно повышалась потребность в гемотрансфузиях (11.8% - Интегрилин, 9.3% - плацебо).
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Указана абсолютная частота сообщений без учета частоты при применении плацебо. При наличии данных по отдельным нежелательным явлениям двух исследований (PURSUIT и ESPRIT), для определения частоты нежелательных явлений была использована наибольшая указанная частота.
Следует отметить, что связь с применением препарата была установлена не для всех нежелательных явлений.
Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (артериальная гипотензия и др.), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение (массивные и легкие кровотечения, включали кровотечения при аортокоронарном шунтировании доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные кровотечения, мочеполовые кровотечения, забрюшинные кровотечения, внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые/ротоглоточные кровотечения, кровотечения, снижающие гематокрит/гемоглобин другие); нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: нечасто - церебральная ишемия.
Со стороны сердца: часто - остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, AV-блокада, фибрилляция предсердий.
Со стороны сосудов: часто - кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит. Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, которые часто регистрировали в исследовании PURSUIT, представляли собой явления, связанные с основным заболеванием.
Данные пострегистрационных наблюдений
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие ЦНС и периферическую нервную систему - геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения); легочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения, гематома.
Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница).

Информация о передозировке препаратом Интегрилин у человека очень ограничена. Признаков серьезных нежелательных явлений, связанных со случайным применением больших доз при болюсном введении, быстрым инфузионным введением, что сообщалось как передозировка, или превышением кумулятивных доз, не наблюдалось. Сообщалось о 9 пациентах, которые в рамках клинического исследования PURSUIT получили болюсную дозу и/или инфузионную дозу, более чем в 2 раза превысившую указанную в протоколе, или которые были идентифицированы исследователем как получившие передозировку. При этом не наблюдалось массивных кровотечений ни у одного из пациентов; одному пациенту было проведено аортокоронарное шунтирование, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение. Ни у одного пациента не наблюдалось внутричерепных кровотечений.
При передозировке препарата Интегрилин не исключена возможность развития кровотечений. В связи с коротким периодом полувыведения и быстрым клиренсом, активность препарата Интегрилин можно быстро снизить путем прекращения инфузии. Препарат Интегрилин может также выводиться путем гемодиализа. В некоторых случаях для лечения передозировки может понадобиться переливание крови.

Препарат Интегрилин не вызывает увеличения риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов со значением протромбинового времени >14.5 с, получавших препарат Интегрилин одновременно с варфарином, не отмечалось повышения риска развития кровотечений.
Имеются ограниченные данные использования препарата Интегрилин у пациентов, получающих тромболитические препараты. Не имеется однозначных данных, свидетельствующих о том, что препарат Интегрилин повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА. так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако в клинических исследованиях препарат Интегрилин повышал риски развития кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании у 181 пациента с острым инфарктом миокарда препарат Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии - до 2 мкг/кг/мин до 72 ч) назначался одновременно со стрептокиназой (1,5 млн ЕД более 60 мин.). В случае максимальной скорости инфузии (1,3 мкг/кг/мин и 2,0 мкг/кг/мин) применение препарата Интегрилин ассоциировалось с увеличением частоты кровотечений и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.
В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST совместное применение комбинации сниженных доз тенектеплазы и препарата Интегрилин приводило к значимому увеличению риска развития массивных и легких кровотечений (по сравнению с плацебо и применением препарата Интегрилин без тенектоплазы).
Препарат Интегрилин не совместим с фуросемидом.
В клинических исследованиях 95 % пациентов, которым проводилось неэкстренное ЧКВ с интракоронарным стентированием, назначался клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой до или в течение 48 часов после ЧКВ и ежедневно после ЧКВ.
Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия препарата Интегрилин с другими препаратами не проводилось. Однако, при проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Интегрилин и такими часто используемыми у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

В оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.