Зидовудин раствор для приема внутрь 200мл

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин - 10,0 мг.
Вспомогательные вещества: мальтитол - 640,0 мг; глицерол - 100,0 мг; натрия сахаринат - 2,0 мг; лимонная кислота - 3,5 мг, натрия бензоат - 2,0 мг; ароматизатор клубничный - 0,5 мг; вода - до 1 мл.

Механизм действия
Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно.
Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α-полимеразу ДНК человека.
Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.
Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере. 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.
Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.
В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.
Снижение чувствительности к зидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.
В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.
Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тот факт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной APT совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)).

Всасывание
Зидовудин хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет 60- 70 %. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (Css max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (Css min) в плазме крови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).
Распределение
Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38 %, поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.
Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.
Метаболизм
5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80 % от дозы препарата, которая выводится почками.
Выведение
Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.
Особые группы пациентов
Дети
У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.
Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема зидовудина в дозах 120 мг/м2 и 180 мг/м2 площади поверхности тела в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) соответственно. У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 часов после приема препарата внутрь.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности. Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50 % по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Площадь под кривой "концентрация - время" зидовудина (AUC) увеличивается на 100 %, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5'-глюкуронида зидовудина. однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5'-глюкуронида зидовудина усиливается.
Пациенты с нарушением функции печени
При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.
Беременность
Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Лечение препаратом Зидовудин должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.
Препарат Зидовудин предназначен для приема внутрь.
Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 500 или 600 мг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.
Особые группы пациентов.
Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг
Рекомендуемая доза составляет 18 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (2 раза в сутки).
Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг
Рекомендуемая доза составляет 24 мг/кг в сутки, разделенная на два приема, в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 300-400 мг в сутки. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5'-глюкуронида зидовудина.
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг каждые 6-8 часов.
Пациенты с нарушением функции печени
Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушением функции печени может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме крови невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения
Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена препарата Зидовудин - может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения концентрации гемоглобина до 75-90 г/л (4,65- 5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 109/л).
Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин
- Беременным женщинам, начиная со срока беременности 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родов зидовудин в лекарственной форме для внутривенного введения вводится внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до момента пережатия пуповины.
- Беременным женщинам, начиная с 36 недель беременности, рекомендуется назначать препарат Зидовудин в дозе 600 мг/сутки (по 300 мг два раза в сутки) внутрь до начала родов. Затем каждые 3 часа по 300 мг препарата Зидовудин внутрь от начала родов до родоразрешения.
Далее новорожденным показано назначение препарата Зидовудин раствор для приема внутрь в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная не позднее 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могут принимать раствор препарата Зидовудин внутрь, необходимо вводить зидовудин в лекарственной форме для внутривенного введения в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 ч.
Инструкция по использованию дозирующего шприца
Прилагаемый дозирующий шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Зидовудин, раствор для приема внутрь.
1. Снимите крышку с флакона.
2. Вставьте дозирующий шприц в горлышко флакона.
3. Переверните флакон.
4. Потянув за поршень дозирующего шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
5. Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц.
6. Осторожно поместите шприц в рот, за щеку, проглотите препарат, медленно надавливая на поршень шприца. Не надавливайте на поршень слишком сильно, раствор может попасть на заднюю стенку глотки и вызвать удушье.
7. Повторите процедуры 3-7 до получения полной дозы.
8. Не оставляйте шприц во флаконе, после использования тщательно промойте дозирующий шприц чистой водой.
9. Плотно закройте флакон крышкой.

— лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;
— лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

— повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
— нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л);
— снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

— пациенты пожилого возраста;
— угнетение костномозгового кроветворения;
— анемия (гемоглобин 75-90 г/л);
— печеночная недостаточность;
— гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени;
— нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0* 109/л или 750-1000/мкл);
— дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;
— ожирение.

Профиль нежелательных явлений при приёме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо­физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований зидовудина и пострегистрационного наблюдения.
Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать проведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает при приёме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации СН4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результате может потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развития нейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом лечения количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточная концентрация витамина В12 были низкими; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.
Со стороны психической сферы: редко - тревога, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.
Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы: часто - повышение концентрации билирубина и активности ферментов печени; редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.
Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.
Общие и местные реакции: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.
Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду
Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения зидовудином.

Симптомы
Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычную терапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом клинические, биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.
Лечение
Симптоматическая терапия и поддерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5'-глюкуронида зидовудина.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.
Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.
Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для лечения пневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.
Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (Сmах) на 28% при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.
Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.
Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.
Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.
Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого изменения не известно.
Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Таким образом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.
Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.
Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.
Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.
Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови, при необходимости снижают дозы препаратов.
Поскольку у некоторых пациентов, даже несмотря на терапию зидовудином, могут развиваться оппортунистические инфекции, то необходимо рассмотреть возможность назначения профилактической антимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозоле, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций при совместном применении зидовудина с этими препаратами.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.