Роксера плюс таб. п/пл/о 20мг+10мг №30
КРКА д.д. Ново место
Снижает уровень холестерина
1 502.00
-291.00
1 211.00
12817804
Снижает уровень холестерина
Роксера плюс
20мг+10мг
30
Таблетки
КРКА д.д. Ново место
Розувастатин+Эзетимиб
Roxera® Plus
Блистер
24
Роксера плюс - комбинированный препарат для лечения первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете).
Розувастатин кальция 20.8 мг, что соответствует содержанию розувастатина 20 мг.
Эзетимиб 10 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-112, лактоза, маннитол, кросповидон (тип A), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный.
Состав пленочной оболочки: готовая смесь для использования (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (E171), триацетин); краситель железа оксид красный (E172).
Внутрь, возможен прием в любое время суток независимо от времени приема пищи. Рекомендуемая доза препарата Роксера® Плюс - 1 таблетка в сутки.
До начала терапии препаратом Роксера® Плюс пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Препарат Роксера® Плюс не подходит для начального курса терапии. В начале терапии или в случае необходимости коррекции дозы следует применять розувастатин и эзетимиб в качестве монопрепаратов. После определения надлежащих доз монопрепаратов, позволяющих достичь адекватного контроля состояния пациента, возможен переход на фиксированную комбинацию, содержащую розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при превышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот
Препарат Роксера® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
Применение у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
Рекомендуемая начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг в сутки. Препарат Роксера® Плюс не подходит для начальной терапии у данной группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК > 30 мл/мин) не требуется.
Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин).
Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция розувастатина не увеличивалась. В то же время увеличение системной экспозиции наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью 8- 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. У таких пациентов следует оценить функциональное состояние почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствует.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера® Плюс пациентам с нарушением функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести противопоказано.
Препарат Роксера® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Этнические группы
У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера® Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе пациентов. Применение препарата Роксера® Плюс следует начинать только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано.
Генетический полиморфизм
Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкую суточную дозу препарата Роксера® Плюс. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг + 10 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера® Плюс может назначаться только после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, ОАТР1В1 и ВСRР). При одновременном применении препарата Роксера® Плюс с такими лекарственными препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, логшнавиром и/или типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Роксера® Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и препарата Роксера® Плюс следует оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения дозы, перейдя на терапию монопрепаратами.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Роксера® Плюс у детей младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксера® Плюс противопоказано у пациентов младше 18 лет.
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке (блистер).
Хранить в недоступном для детей месте.
Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор).
Розувастатин
Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественника холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина AI (AпoAI), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоАI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.
Эзетимиб
Эзетимиб ингибирует всасывание холестерина в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению поступления холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются его запасы в печени и усиливается всасывание из крови, в то время как статины ингибируют синтез холестерина в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению его концентрации в плазме крови.
Фармакокинетика
Розувастатин
Сmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%.
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Vd розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т1/2 составляет приблизительно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
Эзетимиб
После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Сmax достигается в течение 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.
Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Роксера® Плюс показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).
Препарат Роксера® Плюс показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).
Нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).
Миопатия.
Одновременный прием с софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром.
Одновременный прием циклоспорина.
Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Возраст до 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).
Для дозировки 40 мг + 10 мг
Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
- одновременный прием фибратов.
Пациенты монголоидной расы.
Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.
С осторожностью:
- состояния, свидетельствующие о развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
- гипотиреоз;
- возраст старше 70 лет;
- состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
- пациенты монголоидной расы;
- одновременное применение с фибратами, антикоагулянтами непрямого действия, включая варфарин или флуиндион;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- заболевания печени в анамнезе или печеночная недостаточность;
- почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин);
- почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК > 60 мл/мин) (для дозировки 40 мг + 10 мг).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита.
Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезия; очень редко – полинейропатия, ухудшение памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения).
Со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам, артериальная гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.
Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе, диарея, вздутие живота; нечасто – диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, сухость во рту, гастрит; редко – панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит; частота неизвестна – желчнокаменная болезнь, холецистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; нечасто – боль в суставах, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – боль в суставах; частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом, мышечная боль, миопатия, рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.
Системные реакции: часто – астения, повышенная утомляемость.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности АЛТ и/или ACT; нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; отклонение от нормы показателей функции печени.
Противопоказанные комбинации
Одновременное применение комбинации розувастатин + эзетимиб с циклоспорином противопоказано.
Нерекомендованные комбинации
Фибраты и другие гиполипидемические препараты
Пациенты, получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске развития желчекаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчекаменную болезнь необходимо провести исследование желчного пузыря, и отменить прием препарата.
Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раз соответственно).
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные агенты могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение препарата в дозировке 40 мг + 10 мг с фибратами противопоказано.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения концентрации розувастатина в плазме крови.
Ингибиторы белка-переносчика
Розувастатин является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков может приводить к повышению плазменных концентраций розувастатина и повышению риска миопатии.
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии, включая развитие рабдомиолиза может быть повышен при одновременном применении с фузидовой кислотой. При необходимости систематического применения фузидовой кислоты, розувастатин должен быть исключен из терапии.
Другие взаимодействия
Изоферменты системы цитохрома Р450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с участием изоферментов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8. CYP2C9 и CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Антациды
Одновременное применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало какого-либо воздействия на биодоступность эзетимиба. Такое снижение скорости абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Колестирамин
Одновременное применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиба глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект снижения концентрации ХС-ЛПНП при добавлении эзетимиба к колестирамину может быть уменьшен этим взаимодействием.
Антикоагулянты, антагонисты витамина К
Сопутствующее применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять мониторинг МНО.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.
Пероральные контрацептивы/ЗГТ
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.
Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и 3ГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.
В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию и поддерживающие мероприятия.
Розувастатин
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Необходим контроль функции печени и сывороточной активности КФК. Гемодиализ неэффективен.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применения эзетимиба в дозе 50 мг в сутки у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или 40 мг в сутки у 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была отмечена хорошая переносимость препарата. При однократном введении внутрь эзетимиба в дозах 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам проявлений токсичности не наблюдалось.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось развитием нежелательных реакций (а в случае их возникновения они не являлись серьезными).