Эврензо таб. п/пл/о 100мг №12

Эврензо эффективен для повышения и поддержания концентрации гемоглобина у пациентов с анемией при хронической болезни почек (ХБП).

Роксадустат 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 213 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 45.6 мг, повидон К30 - 18 мг, кроскармеллоза натрия - 20 мг, магния стеарат - 3.4 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II 85G150004 красный - 18 мг (поливиниловый спирт - 7.92 мг, тальк - 3.6 мг, макрогол 3350 - 2.22 мг, алюминиевый лак красный очаровательный AC 38-42% - 1.75 мг, алюминиевый лак красный очаровательный AC 15-17% - 1.03 мг, титана диоксид - 0.84 мг, лецитин - 0.63 мг).

Механизм действия:
Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), представляет собой фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация механизма HIF важна для адаптивного ответа на гипоксию в виде увеличения производства эритроцитов. Роксадустат имитирует естественную реакцию организма на гипоксию, обратимо ингибируя пролилгидроксилазы (PH) HIF, вызывающие разрушение HIF в условиях нормального содержания кислорода.
За счет ингибирования HIF-PH роксадустат активирует скоординированную реакцию усиления эритропоэза, которая включает повышение уровня эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в плазме, увеличение активности белков-переносчиков железа и снижение уровня гепсидина. Это приводит к повышению биодоступности железа, увеличению выработки гемоглобина и увеличению количества эритроцитов.
Гемоглобин
Роксадустат эффективен для повышения и поддержания концентрации гемоглобина у пациентов с анемией при хронической болезни почек (ХБП). Роксадустат корректирует и поддерживает уровень гемоглобина у пациентов, которые ранее не принимали эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП), и поддерживает уровень гемоглобина у пациентов при переходе с существующей терапии ЭСП.
Эритропоэтин
Роксадустат вызывает дозозависимое повышение уровня эндогенного эритропоэтина в плазме, пиковый уровень достигается через 8-12 часов после приема дозы препарата.
Гепсидин
Гепсидин – белок, регулирующий метаболизм железа, уровень которого повышается во время воспаления, что способствует снижению доступности железа и, следовательно, недостаточности эритропоэза. Клинические данные неизменно демонстрируют, что роксадустат снижает уровень гепсидина, улучшает утилизацию, всасывание и биодоступность железа и эффективен без необходимости рутинного использования внутривенных (в/в) препаратов железа.
Влияние на интервал QTc и частоту сердечных сокращений
В исследовании с акцентом на оценку интервала QT (TQT) у здоровых добровольцев, принимавших роксадустат в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой дозе, превышающей терапевтическую, 5 мг/кг (до 510 мг) не было показано удлинения интервала QTc. В том же исследовании с акцентом на оценку интервала QT было продемонстрировано увеличение частоты сердечных сокращений с коррекцией относительно плацебо до 9-10 ударов в минуту через 8-12 часов после приема препарата в дозе 2,75 мг/кг и до 15-18 ударов в минуту через 6-12 часов после введения препарата в дозе 5 мг/кг.
Влияние на артериальное давление
Клинически значимое влияние роксадустата на артериальное давление отсутствует, также применение роксадустата не усугубляет существующую артериальную гипертензию и не приводит к увеличению числа эпизодов гипертонического криза.

Всасывание
Максимальная концентрация в плазме (Сmax) обычно достигается через 2 часа после приема препарата натощак.
Прием роксадустата с пищей приводит к снижению Сmax на 25%, но значение AUC не изменяется по сравнению с приемом препарата натощак. Таким образом, роксадустат можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Роксадустат в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (приблизительно 99%), преимущественно с альбумином.
Выведение
Средний эффективный период полувыведения (t1/2) роксадустата у пациентов с ХБП составляет примерно 15 часов.
Роксадустат в основном выводится с помощью метаболизма, опосредованного в первую очередь CYP2C8 и UGT1A9 (анализ in vitro). Роксадустат преимущественно метаболизируется до гидроксироксадустата и роксадустат-О-глюкуронида.
В плазме крови человека роксадустат в основном представлен в неизмененном виде; ни один из поддающихся обнаружению метаболитов в плазме человека не составлял более 10% от общего содержания связанных с лекарственным средством соединений, при этом специфических для человека метаболитов не наблюдалось.
Кажущийся общий клиренс (CL/F) роксадустата составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч у пациентов с ХБП на диализе. При гемодиализе выводится незначительное количество роксадустата и его метаболитов.
Выделение
После приема внутрь радиоактивно меченого роксадустата здоровыми добровольцами средняя степень извлечения радиоактивности составляла 96% (50% с фекалиями, 46% с мочой). С фекалиями выводилось 28% дозы в виде неизмененного роксадустата. В виде неизмененного роксадустата с мочой выводилось менее 2% дозы.
Линейность
Содержание вещества в плазме крови, представленное как площадь под кривой зависимости концентрации роксадустата в плазме от времени (AUC), и максимальная концентрация в плазме (Сmax) пропорциональна дозе в пределах рекомендованного диапазона терапевтических доз. При режиме дозирования три раза в неделю стабильные концентрации роксадустата в плазме достигаются в течение одной недели (3 приема) с минимальным накоплением. Фармакокинетика роксадустата не меняется со временем.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние возраста, пола, массы тела и расы
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике роксадустата в зависимости от возраста, пола, расы, массы тела, функции почек (рСКФ) или статуса диализа у пациентов с анемией при ХБП.
Гемодиализ
У пациентов, которым требуется диализ, не наблюдалось заметных различий в значениях фармакокинетических параметров при введении роксадустата за 2 часа до или через 1 час после гемодиализа. Диализ составляет незначительную часть общего клиренса роксадустата.
Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема роксадустата в дозе 100 мг средняя AUC роксадустата была на 23% выше, а средняя Сmax была на 16% ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и нормальной функцией почек было показано увеличение AUCinf несвязанного роксадустата (+70%) по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика роксадустата не изучалась.

Лечение препаратом Эврензо должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анемии.
Таблетки Эврензо принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Таблетки следует принимать как минимум за 1 час до или через 1 час после приема фосфатсвязывающих веществ (за исключением лантана) или других (лекарственных) препаратов, содержащих поливалентные катионы, такие как кальций, железо, магний или алюминий).
Таблетки можно принимать до или после диализа.
Дозы
Соответствующую дозу препарата Эврензо следует принимать внутрь три раза в неделю, но не два дня подряд.
Дозу препарата Эврензо следует подбирать индивидуально для достижения и поддержания целевого уровня гемоглобина от 10 до 12 г/дл, как описано ниже.
Лечение роксадустатом не следует продолжать после 24 недель терапии, если не достигнуто клинически значимое повышение уровня гемоглобина (Hb). Перед возобновлением применения препарата Эврензо следует искать альтернативные причины недостаточного ответа и проводить их лечение.

Эврензо показан для лечения анемии у взрослых пациентов с хронической болезнью почек.

Роксадустат противопоказан пациентам:
— с гиперчувствительностью к действующему веществу, лактозы моногидрату, соевому лецитину, красителю красному очаровательному АС в виде алюминиевого лака или к любому из вспомогательных веществ;
— в период грудного вскармливания;
— при беременности;
— детский возраст до 18 лет;
— с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

— тромбоз сосудистого доступа (VAT);
— судороги;
— серьезные инфекции, признаки и симптомы которых могут включать повышение температуры тела, потливость или озноб, боль в горле, насморк, одышку, слабость, спутанность сознания, кашель, рвоту, диарею или боль в животе, чувство жжения при мочеиспускании, покраснение или болезненность кожи либо язвы на теле;
— тромбоз глубоких вен (ТГВ);
— сопутствующее применение сильных ингибиторов (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина) CYP2C8 или ингибиторов (например, пробенецида) UGT1A9;
— совместное применение с фосфатсвязывающими средствами и другими препаратами, содержащими поливалентные катионы (например, севеламера карбонат или кальция ацетат);
— совместное применение с субстратами ОАТР1В1 или БРРМЖ (например, симвастатином, розувастатином или аторвастатином);
— умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
— пациентам с редкими наследственными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы и нарушением поглощения глюкозы-галактозы, так как препарат содержит моногидрат лактозы;
— препарат Эврензо содержит краситель красный очаровательный АС в виде алюминиевого лака, который может вызывать аллергические реакции.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Местные реакции: редко – сухость во рту, жжение в ротовой полости; частота неизвестна – чувство онемения в ротовой полости.
Аллергические реакции: нечасто – фотосенсибилизация; редко – реакции гиперчувствительности, кожная сыпь, кожный зуд; очень редко – ангионевротический отек, ларингоспазм; частота неизвестна – анафилактические реакции.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Симптомы: однократное применение роксадустата в дозе выше терапевтической 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев было связано с преходящим увеличением частоты сердечных сокращений, увеличением частоты возникновения слабых и умеренных скелетно- мышечных болей, головных болей, синусовой тахикардии и, реже, низкого АД, все эти явления были несерьезными.
Лечение: передозировка роксадустата может привести к повышению уровня Hb выше желаемого (10-12 г/дл), которое следует контролировать путем отмены или уменьшения дозы роксадустата (см. раздел "Режим дозирования"), а также тщательного мониторинга и лечения в соответствии с клиническими показаниями. Роксадустат и его метаболиты не выводятся при гемодиализе в существенной степени.
Неправильное использование
Неправильное использование у здоровых людей может привести к чрезмерному увеличению объема гематокрита. Это может быть связано с опасными для жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Влияние других лекарственных препаратов на роксадустат
Фосфатсвязывающие и другие препараты, содержащие многовалентные катионы
Совместное применение роксадустата с фосфатсвязывающими веществами севеламера карбонатом или кальция ацетатом у здоровых добровольцев снижает AUC роксадустата на 67% и 46% и Cmax на 66% и 52% соответственно. Роксадустат может образовывать хелатные соединения с многовалентными катионами, имеющимися в таких соединениях, как фосфатсвязывающие вещества или другие препараты, содержащие кальций, железо, магний или алюминий. Применение фосфатсвязывающих средств с разнесением по времени (с интервалом не менее 1 часа) не имело клинически значимого эффекта на экспозицию роксадустата у здоровых добровольцев, что также основано на данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ХБП. Роксадустат следует принимать не менее чем через 1 час после приема фосфатсвязывающих препаратов либо других лекарственных средств или добавок, содержащих многовалентные катионы. Это ограничение не распространяется на карбонат лантана, так как совместный прием роксадустата с карбонатом лантана не приводил к клинически значимому изменению экспозиции роксадустата в плазме крови.
Модификаторы активности CYP2C8 или UGT1A9
Роксадустат является субстратом CYP2C8 и UGT1A9. Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и ОАТР1В1) или пробенецида (ингибитора UGTи ОАТ) у здоровых добровольцев увеличивало AUC роксадустата в 2.3 раза и Cmax в 1.4 раза. Следует контролировать уровень Hb при начале или прекращении сопутствующего лечения гемфиброзилом, пробенецидом или другими сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или другими сильными ингибиторами UGT1A9. Дозу роксадустата подбирают, следуя правилам коррекции дозы (см. таблицу 2) на основании данных мониторинга уровня Hb.
Влияние роксадустата на другие лекарственные препараты
Субстраты ОАТР1В1 и БРРМЖ
Роксадустат является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и белка-транспортера органических анионов (ОАТР1В1). Эти транспортеры играют важную роль в захвате и выведении статинов клетками печени и кишечника. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с симвастатином у здоровых добровольцев увеличивало AUC и Cmax симвастатина в 1.8 и 1.9 раза соответственно, и AUC и Cmax симвастатиновой кислоты (активного метаболита симвастатина) в 1.9 и 2.8 раза соответственно. Концентрации симвастатиновой кислоты также увеличивались, если симвастатин вводили за 2 ч до или через 4 или 10 ч после приема роксадустата. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с розувастатином увеличивало AUC и Cmax розувастатина в 2.9 и 4.5 раза соответственно. Совместное применение роксадустата в дозе 200 мг с аторвастатином увеличивало AUC и Cmax аторвастатина в 2.0 и 1.3 раза соответственно.
Ожидаются также взаимодействия с другими статинами. При одновременном применении с роксадустатом следует учитывать это взаимодействие, отслеживать нежелательные реакции, связанные со статинами, и учитывать необходимость снижения дозы статинов. Следует обратиться к инструкции по применению статинов при выборе подходящей дозы статинов для каждого пациента.
Применение роксадустата может привести к увеличению экспозиции в плазме других лекарственных средств, которые являются субстратами БРРМЖ или ОАТР1В1. Следует контролировать возможные нежелательные реакции на одновременно принимаемые препараты и соответственно корректировать дозу.
Роксадустат и ЭСП
Роксадустат не рекомендуется принимать одновременно с ЭСП, т.к. применение этой комбинации не изучали.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.