Ксарелто гран. д/приг. р-ра д/приема внутрь д/дет. 1мг/мл 5.25г фл. в комп. синий шпр. + адап.

Ксарелто - лекарственное средство с антикоагулянтным, т.е препятствующим свертыванию крови, действием.

Ривароксабан (микронизированный) 19.7 мг.
Один флакон объемом 100 / 250 мл содержит ривароксабан микронизированный 51.7 / 103.4 мг.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, ароматизатор сладкий кремовый (мальтодекстрин (кукурузный), пропиленгликоль (E1520), аравийская камедь (гуммиарабик, E414), пищевые ароматизаторы), гипромеллоза 5 сР, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая и кармеллоза натрия (целлюлоза микрокристаллическая + карбоксиметилцеллюлоза натрия), натрия бензоат, сукралоза, ксантановая камедь.
Концентрация ривароксабана в восстановленной суспензии для приема внутрь составляет 1 мг/мл. В 1 мл восстановленной суспензии для приема внутрь содержится 1,8 мг натрия бензоата (E211).

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%. Cmax в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92–95%. Vd составляет около 50 л.
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста - 11-13 ч.
У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У пациентов лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.

Препарат Ксарелто® в виде суспензии предназначен только для приема внутрь.
Объем и частота применения препарата Ксарелто® зависят от веса Вашего ребенка, поэтому будут меняться со временем, если Ваш ребенок будет получать препарат Ксарелто® в течение длительного периода времени.
– Врач Вашего ребенка сообщит Вам верный объем дозы.
– Не меняйте дозу самостоятельно.
– Всегда используйте объем, назначенный врачом Вашего ребенка и убедитесь, что верная дозировка для приема вписана в специальное поле на внешней стороне картонной пачки.
Если данная информация не вписана в поле, попросите врача Вашего ребенка или фармацевта предоставить соответствующую информацию.
Следуйте подробному руководству по приготовлению и практическому применению, как описано в последующих разделах.
Обязательно соблюдайте инструкции касательно приема:
– Прием: три раза в день, с интервалом около 8 часов, во время кормления.
Частота приема
• При приеме один раз в день
Дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа.
• При приеме два раза в день
Дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов.
• При приеме три раза в день
Дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов.
У пациентов с массой тела не менее 2,6 кг и менее 30,0 кг должна применяться только суспензия для приема внутрь. Не делите таблетки Ксарелто® на части и не используйте таблетки Ксарелто® меньшей дозировки в попытке подбора дозы для детей с массой тела менее 30 кг.
У пациентов с массой тела не менее 30 кг препарат Ксарелто® может применяться в форме суспензии для приема внутрь или таблеток дозировкой 15 мг или 20 мг один раз в день.
Упаковка препарата Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь для детей, содержит синие шприцы (мерные шприцы для перорального введения) объемом 1 мл или 5 мл и 10 мл и адаптер для них. Для обеспечения точного дозирования рекомендуется использовать синие шприцы в соответствии с информацией, приведенной ниже:
• синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой 0,1 мл) должен использоваться у пациентов с массой тела менее 4 кг;
• синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой 0,2 мл) должен использоваться у пациентов с массой тела от 4 кг, но менее 30 кг;
• синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой 0,5 мл) должен использоваться только у пациентов с массой тела 12 кг и более.
Для пациентов с массой тела от 12 кг, но менее 30 кг может быть использован синий шприц объемом 5 мл или 10 мл. Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или лицу, осуществляющему уход, какой синий шприц использовать, чтобы обеспечить введение нужного объема.
Руководство по приготовлению и практическому применению вложено в упаковку с препаратом.
Начало терапии
• у доношенных новорожденных до достижения возраста 6 месяцев
Лечение доношенных новорожденных до достижения возраста 6 месяцев, родившихся не ранее 37 недели гестации, с массой тела не менее 2,6 кг и находившихся не менее 10 дней на пероральном вскармливании, должно быть начато после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Дозу препарата Ксарелто® подбирают на основании массы тела, используя препарат в форме суспензии для приема внутрь.
• у детей в возрасте от 6 месяцев до < 18 лет
Лечение детей в возрасте от 6 месяцев до < 18 лет должно быть начато после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Дозу препарата Ксарелто® подбирают на основании массы тела.
Продолжительность лечения
• Все дети, кроме детей в возрасте менее двух лет с катетер-ассоциированным тромбозом
Терапия должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в поддержку снижения дозы после 6 месяцев лечения у детей отсутствуют. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения.
• Дети в возрасте менее двух лет с катетер-ассоциированным тромбозом
Терапия должна продолжаться по крайней мере в течение 1 месяца. Длительность лечения может быть увеличена до 3 месяцев в случае клинической необходимости. Соотношение польза-риск при длительности терапии свыше 1 месяца должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск повторного тромбоза и потенциальный риск кровотечения.
Пропущенные дозы
• При приеме один раз в день
В случае приема один раз в день пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы установлен, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
• При приеме два раза в день
В случае приема два раза в день пропущенную утреннюю дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы установлен, это может быть осуществлено вместе с приемом вечерней дозы. Пропущенная вечерняя доза может быть принята только в тот же вечер, пациент не должен принимать двойную дозу на следующее утро.
• При приеме три раза в день
В случае приема три раза в день, трехразовый ежедневный график приема с приблизительно 8-часовыми интервалами следует возобновить со следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной дозы.
Со следующего дня ребенку следует продолжить обычный режим приема – один, два или три раза в день.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®
У пациентов, в текущий момент получающих парентеральный антикоагулянт, начинают применение препарата Ксарелто® за 0–2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Прекращают прием препарата Ксарелто® и вводят первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда следовало принять следующую дозу препарата Ксарелто®.
Переход с лечения антагонистами витамина K (АВК) на препарат Ксарелто®
Следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при значении международного нормализованного отношения (МНО) £ 2,5.
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью.
Переход с препарата Ксарелто® на лечение антагонистами витамина К (АВК)
Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата Ксарелто® на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО.
Детям, которые переводятся с препарата Ксарелто® на АВК, необходимо продолжать прием препарата Ксарелто® в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Ксарелто®. Совместное применение препарата Ксарелто® и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. После прекращения применения препарата Ксарелто® значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

- повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
- активные клинически значимые кровотечения;
- повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная язва желудка или 12-перстной кишки, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга;
- сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с терапии ривароксабаном или на нее или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера;
- заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
- беременность и период грудного вскармливания.

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м2); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).

Беременность
Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Из-за возможной репродуктивной токсичности, риска кровотечения и данных о способности проникать через плаценту препарат Ксарелто® противопоказан во время беременности, Девочки-подростки с детородным потенциалом должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.
Грудное вскармливание
Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® у кормящих женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется в грудное молоко. Следовательно, препарат Ксарелто® противопоказан во время грудного вскармливания. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии.
Фертильность
Специфичных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. В исследовании мужской и женской фертильности у крыс влияния не наблюдалось.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда - тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая гематемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени.
Прочие: иногда - локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.
Аллергические реакции: иногда - крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко - аллергический дерматит.
Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в конечностях.
Дерматологические реакции: иногда - зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда - повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко - повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

У взрослых пациентов были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития кровотечений или других нежелательных реакций. Данные у детей ограничены. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше у взрослых, однако данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют.
Специфический антидот, ослабляющий фармакодинамическое действие ривароксабана, не установлен для детей.
В случае передозировки ривароксабана для снижения всасывания может применяться активированный уголь. Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы крови.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана у взрослых составляет приблизительно 5- 13 часов. Период полувыведения у детей, спрогнозированный с помощью популяционного фармакокинетического моделирования, более короткий. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных препаратов у взрослых и детей, получающих ривароксабан, весьма ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния, на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых пациентов, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения данных препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствуют.

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.
После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности анти-фактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При температуре не выше 30 °С.
Не замораживать.
Хранить приготовленную суспензию в вертикальном положении.
Хранить в недоступном для детей месте.