Граноген раствор для внутривенного и подкожного введения 30млн. МЕ/мл 1мл №5

Граноген – иммуностимулятор, регулирует функционирование и выработку нейтрофилов, и их выход в кровь из костного мозга.

Филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 300 мкг (30 млн ME).
Вспомогательные вещества: сорбитол - 50,00 мг, полисорбат 80 - 0,04 мг, натрия гидроксид - 0,040-0,088 мг, кислота уксусная ледяная - 0,59 мг, вода для инъек­ций до 1,0 мл.

Филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Обладает биологической активностью, аналогичной эндогенному человеческому Г-КСФ, отличаясь от последнего тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-концевым остатком метионина.
Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.
Филграстим стимулирует образование функционально активных нейтрофилов, их выход в периферическую кровь из костного мозга и применяется в лечении больных с нейтропенией различного происхождения.

Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия препарата Граноген в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в пе­риоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции препарата и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между до­зой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация препарата в сыворотке крови поддерживалась на уровне >10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения препарата в крови составляет приблизи­тельно 150 мл/кг.

Препарат Граноген может вводиться посредством внутривенной инфузии дли­тельностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Граноген необходимо развести 20 мл 5 % раствора декс­трозы.
Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миепосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
Рекомендуемая доза препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК при примене­нии в виде монотерапии составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Граноген необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.
Рекомендуемая доза препарата Граноген для мобилизации КПГ ПК после миело- супрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут, начиная с пер­вого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нор­мальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда зна­чения АМН находятся в диапазоне от 0,5 х 109/л до 5,0 х 109/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.
Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК.
Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Граноген должен вводиться в дозе 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4х106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.
Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией.
Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.
Пациенты с ВИЧ-инфекцией.
С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Граноген составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 109/л). В клинических исследованиях у >90% пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней (медиана). У небольшого количества пациентов (<10 %) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении.
Для поддержания нормального числа нейтрофилов.
после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне >2,0 х 109/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне >2,0 х 109/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН >2,0 х 109/л.

- для сокращения продолжительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга;
- для мобилизации аутологичных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови (в т.ч. после миелосупрессивной терапии);
- для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации;
- длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов <500/мкл) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

- гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата;
- тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации;
- наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол). Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов;
- беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью следует применять препарат при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз), серповидно-клеточной анемии.

Безопасность применения при беременности не установлена, поэтому следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны костно-мышечной системы: возможны боли в мышцах или костях.
Со стороны мочевыделительной системы: возможна дизурия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.
Со стороны лабораторных показателей: обратимое повышение уровней ЛДГ, ЩФ и ГГТ, мочевой кислоты в плазме крови.
Прочие: редко, преимущественно после в/в введения - симптомы, указывающие на реакции аллергического типа (около половины из них были связаны с введением первой дозы).

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение приме­нения препарата Граноген приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Безопасность и эффективность препарата Граноген при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить препарат Граноген в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчи­вающийся через 24 ч после нее. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропении может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимули­руют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать эффект препарата Граноген. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.
Разведение 0.9% раствором натрия хлорида не допускается по причине фармацевтической несовместимости.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний
Гиперчувствительность
У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, реги­стрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реак­ции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Граноген без последующего возобновления тера­пии. Не допускается введение препарата Граноген пациентам, имеющим в анамне­зе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.
Нежелательные эффекты со стороны легких
При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повы­шения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими призна­ками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Граноген и начать соответствующую терапию.
Гломерулонефрит
Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и ге­моконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны по­лучать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интен­сивную терапию.
Спленомегалия и разрыв селезенки
У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев раз­рыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщатель­ный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразву­кового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филгастима замедляло или останав­ливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтро- пении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.
Рост злокачественных клеток
Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эф­фекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.
Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз
Безопасность и эффективность применения препарата Граноген у пациентов с ми- елодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Препарат Граноген не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать осо­бую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ. Граноген должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения препарата Граноген de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8;21), t( 15:17) и inv(16)) не установлены.
Тромбоцитопения
Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию препара­том Граноген. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, осо­бенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Граноген. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Граноген у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 x 109/л).
Лейкоцитоз
У менее 5% пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн МЕ/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повы­шение количества лейкоцитов ≥ 100 х 109/л. При этом не регистрировали нежела­тельных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии пре­паратом Граноген. При повышении количества лейкоцитов более 50 x 109/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отме­нить терапию препаратом Граноген. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Граноген либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 109/л.
Иммуногенность
При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Ча­стота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако дан­ный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.
Аортит
После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественны­ми новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного со­стояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С- реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ.
Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией
Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповиднокле­точной анемии
При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглоби­нопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидно­клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осто­рожность при назначении препарата Граноген пациентам с гетерозиготной фор­мой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.
Остеопороз
Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Граноген в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.
Особые указания дли пациентов со злокачественными новообразованиями
Препарат Граноген не должен применяться с целью повышения дозы цитотокси­ческой химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.
Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиоте­рапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачествен­ных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приво­дить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи.
Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты
Монотерапия препаратом Граноген не оказывает влияния на выраженность тром­боцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в част­ности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать осо­бую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцигопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и дли­тельность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной хи­миотерапии.
Прочие особые указания
Действие препарата Граноген у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации тера­певтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препа­рат Граноген преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтро­филов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а так­же с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию пре­паратом Граноген может быть уменьшен. Нарушения со стороны сосудистой си­стемы. в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химио­терапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, полу­чавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. Повышение гематопоэтической ак­тивности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.
Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК
Мобилизация
К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные срав­нительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотера­пией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивиду­альных характеристик пациентов и лабораторных анализов СD34+ клеток затруд­няет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен со­относиться с целями терапии у конкретного пациента.
Предшествующая терапия цитотоксическими средствами
Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения мини­мального рекомендуемого количества клеток (≥2,0 x 106 СD34+ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов харак­теризуется выраженной токсичностью в отношении клеток-предшественников ге­мопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток- предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру моби­лизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое вни­мание следует уделить количеству клеток-предшественников, мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забо­ра клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества забранных клеток-предшественников
При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, полу­чавших терапию препаратом Граноген, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества СD34+ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекоменда­ции, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в дру­гих лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистиче­ский анализ зависимости количества реинфузированных СD34+ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии про­демонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости. Рекомендация по минимальному забираемому количеству СD34+ клеток, которое должно составлять ≥ 2,0 x 106 клеток/кг, основана на опубликованном опыте, приведшем к адекватно­му гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества - с более медленным восстановлением.
Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК
Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток. Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям от­бора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффектив­ность применения препарата Граноген не оценивались у здоровых доноров в воз­расте <16 лет или >60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количе­ства тромбоцитов < 100 х 109/л) после введения филграстима и лейкафереза отме­чалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 109/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов со­ставляет < 100 x109/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если ко­личество тромбоцитов составляет < 75 x 109/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемстаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобили­зации КГ1Г ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показа­телей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цито­генетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслежива­ние доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторин­га долгосрочной безопасности.
Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Граноген
Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодей­ствия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоции­роваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат про­тив хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые указания для пациентов с ТХН
Препарат Граноген не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
Мониторинг показателей периферической крови
Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе ане­мии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у паци­ентов с ТХН. что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состоя­ние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тром­боцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12% пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического ис­следования на момент исходной оценки, впоследствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли дли­тельная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное вы­полнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).
Прочие особые указания
Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирус­ные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анали­зы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией
Мониторинг показателей периферической крови
Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Граноген. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Граноген. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Граноген. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Граноген в дозе 30 млн ME (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в от­дельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосред­ственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Граноген.
Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии
Монотерапия препаратом Граноген не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества дан­ных препаратов на фоне терапии препаратом Граноген пациенты могут характери­зоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекоменду­ется регулярный контроль показателей крови.
Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию
Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппор­тунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злока­чественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с из­вестной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о про­ведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения пре­парата Граноген с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Граноген на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вслед­ствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.
Все пациенты
Препарат Граноген содержит сорбитол (Е420). Пациенты с редкой врожденной аномалией непереносимостью фруктозы - не должны получать данный препарат.
Препарат Граноген содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия (0,6 мг/мл), т.е. может расцениваться как практически не содержащий натрия.
С целью обеспечения прослеживаемости применения Г-КСФ, в документации пациента указывают торговое наименование применяемого препарата.

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.