Рецептурный
Калетра таблетки покрытые пленочной оболочкой 200мг+50мг №120
Производитель
Описание
0.00
Торговое наименование
Калетра Действующее вещество
Лопинавир+Ритонавир Форма выпуска
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Дозировка
200 мг+50 мг
В упаковке
120 шт.
Тип упаковки
флакон
Сообщить о неточности
Обладает иммуномодулирующим действием
Петровакс Фарм НПО ООО
Обладает противовирусным действием
Ниармедик плюс ООО
Блокирует вирус гепатита B
Фармасинтез АО
Подавляет действие вирусов ОРВИ и гриппа
Ирбитский ХФЗ ОАО
Оказывает противовирусное действие
Gedeon Richter Poland
Оказывает противовирусное действие
Gedeon Richter Poland
Подавляет репродукцию вирусов
Дальхимфарм ОАО
Оказывает противовирусное действие
Полисан НТФФ ООО
Оказывает иммуномодулирующее действие
Обновление ПФК АО
Обладает противовирусной активностью
Фармстандарт Лексредства ОАО/Фармстандарт Томскхимфарм ОАО
Описание
Калетра – комбинированное противовирусное средство, активное к инфекции вируса иммунодефицита человека.
Состав
Лопинавир 200 мг.
Ритонавир 50 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон К28 - 853.8 мг, сорбитана лаурат - 83.9 мг, кремния диоксид коллоидный - 12 мг; второй слой: натрия стеарилфумарат - 12.3 мг, кремния диоксид коллоидный - 8 мг.
Состав пленочной оболочки: краситель опадрай красный - 22 мг (гипромеллоза 6 mPa - 58.26%, титана диоксид - 10.32%, макрогол 400 - 9.03%, гипролоза - 5.78%, гипромеллоза 15 mPa - 5.78%, тальк - 4.11%, кремния диоксид коллоидный - 0.15%, макрогол 3350 - 1.62%, краситель железа оксид (E172) - 4.8%, полисорбат 80 - 0.15%).
Ритонавир 50 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон К28 - 853.8 мг, сорбитана лаурат - 83.9 мг, кремния диоксид коллоидный - 12 мг; второй слой: натрия стеарилфумарат - 12.3 мг, кремния диоксид коллоидный - 8 мг.
Состав пленочной оболочки: краситель опадрай красный - 22 мг (гипромеллоза 6 mPa - 58.26%, титана диоксид - 10.32%, макрогол 400 - 9.03%, гипролоза - 5.78%, гипромеллоза 15 mPa - 5.78%, тальк - 4.11%, кремния диоксид коллоидный - 0.15%, макрогол 3350 - 1.62%, краситель железа оксид (E172) - 4.8%, полисорбат 80 - 0.15%).
Фармакодинамика
Препарат Калетра® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра®. Препарат Калетра®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производится по технологии MELTREX® с использованием вспомогательного вещества коповидон К28 (от 65 до 75 вес.%). Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.
Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.
Способ применения
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра® следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Калетра® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200/50 мг) составляет 400/100 мг (2 таблетки) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таблетки) 1 раз/сут у пациентов с менее чем 3 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения препарата Калетра® 1 раз/сут у пациентов 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
Сопутствующая терапия
Прием препарата Калетра® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.
Применение препарата Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
При одновременном приеме с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) необходимо увеличение дозы препарата Калетра® до 500/125 мг (2 таб. Калетра® 200/50 мг + 1 таб. Калетра® 100/25 мг) 2 раза/сут.
Прием препарата Калетра® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.
Дети
Применение препарата Калетра® 1 раз/сут у пациентов детского возраста противопоказано. Доза препарата Калетра® для взрослых пациентов (400/100 мг 2 раза/сут) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1.4 м2 и более.
У детей с массой тела менее 35 кг и с ППТ от 0.6 м2 до 1.4 м2 рекомендуется применять таблетки Калетра® 100 мг+25 мг; для детей с ППТ менее 0.6 м2 или младше 3 лет имеется препарат Калетра® в форме раствора для приема внутрь 80 мг+20 мг/мл.
Руководства по дозированию таблеток Калетра® 100 мг+25 мг и препарата Калетра® в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.
Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).
Применение во время беременности и в послеродовом периоде
По данным ряда клинических исследований, изменение дозы препарата Калетра® во время беременности и в послеродовый период не требуется.
Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата Калетра® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200/50 мг) составляет 400/100 мг (2 таблетки) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таблетки) 1 раз/сут у пациентов с менее чем 3 мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения препарата Калетра® 1 раз/сут у пациентов 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.
Сопутствующая терапия
Прием препарата Калетра® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.
Применение препарата Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
При одновременном приеме с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) необходимо увеличение дозы препарата Калетра® до 500/125 мг (2 таб. Калетра® 200/50 мг + 1 таб. Калетра® 100/25 мг) 2 раза/сут.
Прием препарата Калетра® 1 раз/сут при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.
Дети
Применение препарата Калетра® 1 раз/сут у пациентов детского возраста противопоказано. Доза препарата Калетра® для взрослых пациентов (400/100 мг 2 раза/сут) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1.4 м2 и более.
У детей с массой тела менее 35 кг и с ППТ от 0.6 м2 до 1.4 м2 рекомендуется применять таблетки Калетра® 100 мг+25 мг; для детей с ППТ менее 0.6 м2 или младше 3 лет имеется препарат Калетра® в форме раствора для приема внутрь 80 мг+20 мг/мл.
Руководства по дозированию таблеток Калетра® 100 мг+25 мг и препарата Калетра® в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.
Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:
ППТ (м2) = квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).
Применение во время беременности и в послеродовом периоде
По данным ряда клинических исследований, изменение дозы препарата Калетра® во время беременности и в послеродовый период не требуется.
Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.
Показания к применению
— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин;
— одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром;
— одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином;
— одновременное применение препарата Калетра® и типранавира с низкой дозой ритонавира;
— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);
— применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет;
— применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
— применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
— одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
— применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.
— тяжелая печеночная недостаточность;
— одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин;
— одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром;
— одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра® с рифампицином;
— одновременное применение препарата Калетра® и типранавира с низкой дозой ритонавира;
— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);
— применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет;
— применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
— применение препарата Калетра® 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
— одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
— применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.
С осторожностью
— вирусный гепатит В и С;
— цирроз печени;
— печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
— повышение активности печеночных ферментов;
— панкреатит;
— гемофилия А и В;
— дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
— пациенты пожилого возраста старше 65 лет;
— пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
— одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом;
— одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой;
— одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
— одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.
— цирроз печени;
— печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
— повышение активности печеночных ферментов;
— панкреатит;
— гемофилия А и В;
— дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
— пациенты пожилого возраста старше 65 лет;
— пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
— одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом, тадалафилом;
— одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой;
— одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
— одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.
Побочные действия
Взрослые
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.
Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но < 1/10), нечасто (≥1/1000, но < 1/100).
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - желтуха.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия, периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; неизвестно - удлинение интервала PR.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, в т.ч. макуло-папулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - повышение массы тела, лактоацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; неизвестно - инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие реакции: часто - слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности в сыворотке ACT, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.
Описание отдельных нежелательных реакций
Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450 3А (например, будесонид).
При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК, миалгия, миозит и, в редких случаях, рабдомиолиз.
При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение ("горб буйвола").
При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале кАРТ может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной кАРТ. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота и диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, тромбоцитопения, нейтропения, увеличение или уменьшение содержания натрия.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.
Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но < 1/10), нечасто (≥1/1000, но < 1/100).
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - желтуха.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия, периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; неизвестно - удлинение интервала PR.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь, в т.ч. макуло-папулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - повышение массы тела, лактоацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; неизвестно - инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие реакции: часто - слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности в сыворотке ACT, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.
Описание отдельных нежелательных реакций
Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450 3А (например, будесонид).
При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК, миалгия, миозит и, в редких случаях, рабдомиолиз.
При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение ("горб буйвола").
При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале кАРТ может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной кАРТ. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота и диарея.
Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, тромбоцитопения, нейтропения, увеличение или уменьшение содержания натрия.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.
Передозировка
В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.
Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.
Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.
Лекарственное взаимодействие
Комбинация лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизирующихся изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фозфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое и побочное действие которых может усиливаться и продлеваться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное).
Лопинавир/ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.
In vivo было показано, что лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых других препаратов, которые подвергаются глюкуронированию и метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19).
Это может привести к снижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных препаратов. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира в плазме и его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Препараты для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин и ламивудин
Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с терапией только лопинавиром/ритонавиром.
Диданозин
Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать за час до или спустя 2 часа после приема пищи.
Зидовудин и абакавир
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может уменьшить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
Тенофовир
Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.
Другие НИОТ
Сообщалось об увеличении активности КФК, миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин
Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентрации лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина у ВИЧ-положительных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут.
Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином применять 1 раз/сут противопоказано.
Эфавиренз
Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таб. препарата Калетра® 200/50 мг+1 таб. препарата Калетра® 100/25 мг) 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза.
Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином 1 раз/сут противопоказано.
Делавирдин
Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме.
Рилпивирин
При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Этравирин
При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Ампренавир
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению AUC, увеличению Сmin, Cmax при этом существенно не меняется, по сравнению с ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза/сут). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.
Фосампренавир
Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Индинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение Cmax , увеличение Сmin по сравнению с приемом индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.
Нелфинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и Cmax существенно не изменяются, наблюдается увеличение Сmin ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.
Ритонавир
При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Саквинавир
Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (прием саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут ведет к увеличению AUC, Cmax и Сmin ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут, возможно, должна быть уменьшена. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
Типранавир
При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и Сmin лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Телапревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению Css телапревира без изменения Css лопинавира. Одновременное применение телапревира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Боцепревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению Css боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.
Симепревир
При одновременном применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации симепревира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.
Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5
Маравирок
Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока следует должен производить в соответствии с его инструкцией по применению.
Другие препараты
Наркотические анальгетики
Фентанил
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
Антиаритмические средства
Бепридил, лидокаин и хинидин
При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.
Дигоксин
Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентрации дигоксина в сыворотке.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повышаться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами. Дозы нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.
Антикоагулянты
Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровтечений. Одновременное применение ривароксабана и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Антидепрессанты
Бупропион
Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
Тразодон
Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.
Антипсихотические средства
Кветиапин, блонансерин и пимозид
Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.
Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)
Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.
Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению Css фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.
Ламотриджин и вальпроевая кислота
Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.
Для пациентов, которые начинают или прекращают прием препарата Калетра® во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом Калетра®, в течение первых 2 недель совместного применения или в течение 2 недель после отмены препарата Калетра®, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.
Для пациентов, которые уже принимают препарат Калетра® и начинают принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина.
Снотворные средства
Мидазолам и триазолам
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.
Запрещается применение мидазолама внутрь в комбинации с препаратом Калетра®, но разрешается с осторожностью применять мидазолам парентерально в комбинации с лекарственным препаратом Калетра®. В последнем случае необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированного седативного эффекта следует назначить соответствующее лечение. Необходима своевременная коррекция дозы мидазолама, особенно при многократном введении.
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин
Увеличение плазменной концентрации производных спорыньи приводит к повышению ее токсичности, включая вазоспазм и ишемию.
Лекарственные средства, регулирующие двигательную функцию ЖКТ
Цизаприд
Увеличение плазменной концентрации цизаприда повышает риск развития тяжелой аритмии.
Антигистаминные средства
Астемизол, терфенадин
Увеличение плазменной концентрации астемизола и терфенадина повышает риск развития тяжелой аритмии. Совместное применение противопоказано.
Бета2-адреномиметики
Салметерол
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применение сальметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовая тахикардия. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.
Альфа1-адреноблокаторы
Алфузозин
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.
Антиаритмические средства
Амиодарон
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.
Противогрибковые средства
Кетоконазол, итраконазол
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.
Вориконазол
Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.
Препараты для лечения подагры
При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных эффектов колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью.
Антибактериальные препараты
Кларитромицин
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК < 30 мл/мин) или печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром.
Фузидовая кислота
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой приводит к увеличению концентрации фузидовой кислоты в плазме. Применение фузидовой кислоты для лечения кожных инфекций при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
При применении фузидовой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, когда совместный прием с препаратом Калетра® неизбежен, рекомендуется контролировать побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Противотуберкулезные препараты
Рифабутин
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (т.е. прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать связанные с рифабутином побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы препарата Калетра® не требуется.
Рифампицин
Совместное применение препарата Калетра® с рифампицином не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может привести к значимому снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы препарата Калетра® 400 мг/400 мг (т.е. Калетра® 400/100 мг+ритонавир 300 мг) 2 раза/сут в целях компенсации изофермента CYP3А4-индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения комбинации препарата Калетра® в скорректированной дозе 400 мг/400 мг 2 раза/сут и рифампицина необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата Калетра® необходимо проводить только после начала применения рифампицина.
Бедаквилин
В исследовании у здоровых добровольцев применяли бедаквилин в дозе 400 мг однократно и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин следует применять с осторожностью в сочетании с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае, если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций.
Противопаразитарные средства
Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.
Глюкокортикоиды (ГКС)
Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности во время применения дексаметазона и препарата Калетра®.
Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.
При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.
Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии ГКС, следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
Блокаторы медленных кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)
Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении лопинавира/ритонавира. Рекомендуется проводить мониторинг терапевтических эффектов и побочных реакций при одновременном применении препарата Калетра® с препаратами данной группы.
Ингибиторы ФДЭ 5
Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.
Силденафил
Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.
Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
Тадалафил
Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.
Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
Варденафил
Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.
Аванафил
При совместном применении аванфила и лопинавира/ритонавира возможно значительное увеличение концентрации аванафила в плазме. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.
Лекарственные препараты растительного происхождения
Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен препарат Калетра®, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы препарата Калетра®. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Препарат Калетра® рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин, метаболизм которого менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. Применение аторвастатина с препаратом Калетра® противопоказано.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Иммунодепрессанты
Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
Метадон
Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.
Бупренорфин
Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.
Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря
Т.к. концентрация этинилэстрадиола может уменьшаться при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
Сосудорасширяющие средства
При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Сmах и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Препарат Калетра® в сочетании с бозентаном следует назначать с осторожностью. Назначение и подбор дозы бозентана следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Также необходимо мониторировать эффективность противовирусной терапии и побочные эффекты, характерные для бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения.
Клинически значимое взаимодействие не ожидается
Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.
Лопинавир/ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.
In vivo было показано, что лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых других препаратов, которые подвергаются глюкуронированию и метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19).
Это может привести к снижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных препаратов. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира в плазме и его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Препараты для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин и ламивудин
Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с терапией только лопинавиром/ритонавиром.
Диданозин
Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать за час до или спустя 2 часа после приема пищи.
Зидовудин и абакавир
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может уменьшить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
Тенофовир
Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.
Другие НИОТ
Сообщалось об увеличении активности КФК, миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин
Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентрации лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина у ВИЧ-положительных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут.
Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином применять 1 раз/сут противопоказано.
Эфавиренз
Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таб. препарата Калетра® 200/50 мг+1 таб. препарата Калетра® 100/25 мг) 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза.
Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином 1 раз/сут противопоказано.
Делавирдин
Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме.
Рилпивирин
При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Этравирин
При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Ампренавир
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению AUC, увеличению Сmin, Cmax при этом существенно не меняется, по сравнению с ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза/сут). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.
Фосампренавир
Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Индинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение Cmax , увеличение Сmin по сравнению с приемом индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.
Нелфинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и Cmax существенно не изменяются, наблюдается увеличение Сmin ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.
Ритонавир
При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Саквинавир
Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (прием саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут ведет к увеличению AUC, Cmax и Сmin ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут, возможно, должна быть уменьшена. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
Типранавир
При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и Сmin лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Телапревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению Css телапревира без изменения Css лопинавира. Одновременное применение телапревира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Боцепревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению Css боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.
Симепревир
При одновременном применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации симепревира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.
Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5
Маравирок
Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока следует должен производить в соответствии с его инструкцией по применению.
Другие препараты
Наркотические анальгетики
Фентанил
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
Антиаритмические средства
Бепридил, лидокаин и хинидин
При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.
Дигоксин
Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентрации дигоксина в сыворотке.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повышаться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами. Дозы нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.
Антикоагулянты
Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровтечений. Одновременное применение ривароксабана и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Антидепрессанты
Бупропион
Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
Тразодон
Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.
Антипсихотические средства
Кветиапин, блонансерин и пимозид
Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано.
Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)
Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.
Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению Css фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.
Ламотриджин и вальпроевая кислота
Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.
Для пациентов, которые начинают или прекращают прием препарата Калетра® во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом Калетра®, в течение первых 2 недель совместного применения или в течение 2 недель после отмены препарата Калетра®, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.
Для пациентов, которые уже принимают препарат Калетра® и начинают принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина.
Снотворные средства
Мидазолам и триазолам
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.
Запрещается применение мидазолама внутрь в комбинации с препаратом Калетра®, но разрешается с осторожностью применять мидазолам парентерально в комбинации с лекарственным препаратом Калетра®. В последнем случае необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированного седативного эффекта следует назначить соответствующее лечение. Необходима своевременная коррекция дозы мидазолама, особенно при многократном введении.
Алкалоиды спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин
Увеличение плазменной концентрации производных спорыньи приводит к повышению ее токсичности, включая вазоспазм и ишемию.
Лекарственные средства, регулирующие двигательную функцию ЖКТ
Цизаприд
Увеличение плазменной концентрации цизаприда повышает риск развития тяжелой аритмии.
Антигистаминные средства
Астемизол, терфенадин
Увеличение плазменной концентрации астемизола и терфенадина повышает риск развития тяжелой аритмии. Совместное применение противопоказано.
Бета2-адреномиметики
Салметерол
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применение сальметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовая тахикардия. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.
Альфа1-адреноблокаторы
Алфузозин
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.
Антиаритмические средства
Амиодарон
Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.
Противогрибковые средства
Кетоконазол, итраконазол
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.
Вориконазол
Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.
Препараты для лечения подагры
При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных эффектов колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью.
Антибактериальные препараты
Кларитромицин
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК < 30 мл/мин) или печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром.
Фузидовая кислота
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой приводит к увеличению концентрации фузидовой кислоты в плазме. Применение фузидовой кислоты для лечения кожных инфекций при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
При применении фузидовой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, когда совместный прием с препаратом Калетра® неизбежен, рекомендуется контролировать побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
Противотуберкулезные препараты
Рифабутин
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (т.е. прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать связанные с рифабутином побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы препарата Калетра® не требуется.
Рифампицин
Совместное применение препарата Калетра® с рифампицином не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может привести к значимому снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы препарата Калетра® 400 мг/400 мг (т.е. Калетра® 400/100 мг+ритонавир 300 мг) 2 раза/сут в целях компенсации изофермента CYP3А4-индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения комбинации препарата Калетра® в скорректированной дозе 400 мг/400 мг 2 раза/сут и рифампицина необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата Калетра® необходимо проводить только после начала применения рифампицина.
Бедаквилин
В исследовании у здоровых добровольцев применяли бедаквилин в дозе 400 мг однократно и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин следует применять с осторожностью в сочетании с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае, если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций.
Противопаразитарные средства
Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.
Глюкокортикоиды (ГКС)
Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности во время применения дексаметазона и препарата Калетра®.
Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.
При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.
Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии ГКС, следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
Блокаторы медленных кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин)
Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении лопинавира/ритонавира. Рекомендуется проводить мониторинг терапевтических эффектов и побочных реакций при одновременном применении препарата Калетра® с препаратами данной группы.
Ингибиторы ФДЭ 5
Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.
Силденафил
Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.
Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
Тадалафил
Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.
Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
Варденафил
Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.
Аванафил
При совместном применении аванфила и лопинавира/ритонавира возможно значительное увеличение концентрации аванафила в плазме. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.
Лекарственные препараты растительного происхождения
Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен препарат Калетра®, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы препарата Калетра®. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Препарат Калетра® рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин, метаболизм которого менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. Применение аторвастатина с препаратом Калетра® противопоказано.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Иммунодепрессанты
Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
Метадон
Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.
Бупренорфин
Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.
Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря
Т.к. концентрация этинилэстрадиола может уменьшаться при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
Сосудорасширяющие средства
При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Сmах и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Препарат Калетра® в сочетании с бозентаном следует назначать с осторожностью. Назначение и подбор дозы бозентана следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Также необходимо мониторировать эффективность противовирусной терапии и побочные эффекты, характерные для бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения.
Клинически значимое взаимодействие не ожидается
Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С.
Развернуть инструкцию
Отправить сообщение
