Итулси капсулы 125мг №21

Итулси - противоопухолевый препарат, применяемый для лечения распространенного или метастатического HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы, в комбинации с гормонотерапией.

Палбоциклиб - 125 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 185,917 мг, лактозы моногидрат - 92,958 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 27,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 10,125 мг, магния стеарат - 9,000 мг.
Корпус капсулы: желатин 55,71 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,39 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,39 мг, титана диоксид (Е171) 1,11 мг;
Крышечка капсулы: желатин 37,14 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,26 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,26 мг, титана диоксид (Е171) 0,74 мг.

Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.

Фармакокинетика палбоциклиба была описана на пациентах с солидными опухолями, включая распространенный рак молочной железы, и на здоровых добровольцах.
Всасывание
Значение максимальной концентрации (Сmах) палбоциклиба в целом достигается через 6-12 часов (Тmах) после перорального приема.
Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального приема дозы 125 мг составляет 46 %. В диапазоне доз от 25 мг до 225 мг значения площади под кривой «концентрация время» (AUC) и Сmах в целом возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после повторных приемов препарата один раз в сутки. При повторных приемах один раз в сутки происходит накопление палбоциклиба, при этом средний коэффициент накопления составляет 2,4 (диапазон: 1,5 -4,2).
Влияние приема пищи
При приеме натощак приблизительно в 13 % популяции всасывание и экспозиция палбоциклиба были очень низкими. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в малой группе популяции, но не менял экспозицию палбоциклиба до клинически значимого размера в остальной части популяции.
По сравнению с приемом палбоциклиба утром натощак, значения AUCinf и Сmах палбоциклиба повышались на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира и на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба. Кроме того, прием пищи существенно снижал вариабельность результатов определения экспозиции палбоциклиба как между разными участниками, так и у одного и того же участника. Исходя из этих результатов, палбоциклиб следует принимать вместе с пищей.
Распределение
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85 %, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации не наблюдалось. Среднее значение свободной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалось при нарушении функции печени. Значимые изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo при нарушении функции почек отсутствовали. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (Vz/F) составляло 2583 л (25 %).
Метаболизм
Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что у человека палбоциклиб подвергается интенсивному метаболическому превращению в печени. После приема внутрь разовой дозы 125 мг [14С]-палбоциклиба у человека основные пути первичного метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфирование, а ацилирование и глюкуронирование служили минорными путями. Палбоциклиб был основным циркулирующим в плазме крови соединением, связанным с препаратом. Основным циркулирующим метаболитом был конъюгат палбоциклиба с глюкуроновой кислотой, хотя он составлял всего 1,5 % от введенной дозы в выделениях организма. Большинство материала было выведено как метаболиты. В кале основным компонентом, связанным с препаратом, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, который составлял 25,8 % от введенной дозы. Исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека, цитозольной фракции и фракции S9 клеток печени и рекомбинантных ферментов сульфотрансфераз (SULT) показали, что в метаболизме палбоциклиба в основном участвуют изофермент СYР3А и SULT2A1.
Элиминация
У пациентов с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63,08 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы крови равнялся 28,8 часа. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших разовую пероральную дозу [14С]-палбоциклиба, среднее количество от 91,6 % от суммарной введенной радиоактивно меченой дозы было выведено через 15 дней; основным путем элиминации было выведение через кишечник (74,1 % от дозы), и 17,5 % дозы выводилось через почки. Выведенный в неизменном виде палбоциклиб, составлял в кале и моче 2,3 % и 6,9 % введенной дозы соответственно.

Внутрь, проглатывая целиком, запивая достаточным количеством воды. Принимайте препарат Итулси каждый день примерно в одно и то же время, вместе с едой, предпочтительно во время полноценного приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата Итулси составляет 125 мг один раз в сутки в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме препарата Итулси в течение 1 недели.
При возникновении у Вас определенных нежелательных реакций во время приема препарата Итулси, ваш врач может снизить дозу или прекратить лечение, временно или окончательно. Доза может быть снижена до одной из других доступных дозировок 100 мг или 75 мг.

Комбинированная терапия с фулвестрантом для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), после предшествующей гормональной терапии.

- повышенная чувствительность к палбоциклибу и другим компонентам препарата;
- необходимость в проведении гемодиализа (применение при данном состоянии не изучалось);
- беременность и период грудного вскармливания (надлежащих и строго контролируемых исследований не проводилось);
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

- у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
- одновременный прием палбоциклиба с мощными индукторами и ингибиторами изофермента СYР3А, а также ингибиторами протонной помпы;
- у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени;
- у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Надлежащих и строго контролируемых исследований применения палбоциклиба у беременных женщин не проводилось. Учитывая данные, полученные на животных и механизм действия палбоциклиба, препарат может оказывать негативное воздействие на плод при применении у беременных женщин.
Палбоциклиб не рекомендуется применять у беременных женщин и у женщин детородного возраста не использующие надежные методы контрацепции.
Женщины, детородного возраста, принимающие этот препарат, или их партнеры, должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 21 дня или в течении 90 дней после ее завершения у женщин и мужчин соответственно.
Исследования по оценке влияния палбоциклиба на выработку молока, выявлению присутствия препарата в грудном молоке или его воздействия на вскармливаемых грудным молоком детей у человека не проводились. Способность палбоциклиба проникать в женское грудное молоко не установлена. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.
Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: дисгевзия.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, тошнота, диарея, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, сухость кожи.
Общие реакции: повышенная утомляемость, астения, пирексия.
Результаты лабораторных исследований: снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, анемия, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ и АЛТ.

Антидот палбоциклиба неизвестен.
Медицинская помощь при передозировке препаратом Итулси должна включать общую поддерживающую терапию.

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A и ферментом сульфотрансферазой SULT2A1. In vivo палбоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A.
Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Ингибиторы изофермента CYP3A
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 200 мг интраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению AUCinf и Сmах палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема мощных ингибиторов изофермента CYP3A включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
Если совместного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A нельзя избежать, то необходима коррекция дозы.
Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови
Индукторы изофермента CYP3A
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием многократных доз 600 мг рифампицина (мощный индуктор CYP3A) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению АUСinf и Сmах палбоциклиба на 85 % и 70 % соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора СYР3А) одновременно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает АUСinf и Сmах палбоциклиба на 32 % и 11 % соответственно по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба.
Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с мощными индукторами изофермента СYР3А. включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты Зверобоя продырявленного.
Одновременный прием умеренных индукторов СYР3А (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 32 %. Умеренные ингибиторы СYР3А (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять одновременно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется.
Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола после приема пищи снижал Сmах палбоциклиба на 41 % и незначительно влиял на АUСinf (увеличивал на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии.
Учитывая сниженный эффект антагонистов Н2 рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПП, не имеется клинически значимого эффекта ИПП, антагонистов Н2 рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба после приема пищи.
Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал АUСinf и Сmах палбоциклиба на 62 % и 80 % соответственно по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Следует избегать одновременного приема палбоциклиба с ИПП.
Влияние препарата Илтуси на другие лекарственные препараты
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента СYР3А, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев одновременный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений АUСinf и Сmах мидазолама на 61 % и 37% соответственно по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии.
Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), должна быть уменьшена, поскольку препарат Ибранса может увеличить их содержание.
In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 при концентрациях, используемых в клинической практике.
Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы, было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют.
Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при одновременном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы.
Исследования белков-переносчиков in vitro
Исследования in vitro свидетельствуют, что палбоциклиб обладает слабо выраженной способностью ингибировать активность белков-переносчиков лекарственных веществ - Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), переносчика органических анионов (ОАТ)1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2, полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, ОАТР1В3 и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP) при концентрациях, применяемых в клинической практике. Основываясь на данных полученных в исследованиях in vitro транспорт, опосредованный P-gp и BCRP маловероятно влияет на продолжительность абсорбции палбоциклиба при приеме внутрь в терапевтических дозах.

Женщины в пре- или перименопаузе
При назначении препарата Итулси в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в пре- или перименопаузе обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в пре- или перименопаузе изучалось только при одновременном назначении агониста ЛГРГ.
Нейтропения
В клинических исследованиях препарата Итулси наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов.
У пациентов принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом (Paloma-l, Paloma-2) или фулвестрантом (Paloma-3) отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести в 56,1 % и 10,6 % соответственно.
Медиана времени до первого случая нейтропении любой тяжести составила 15 дней (12-700 дней), а медиана продолжительности нейтропении 3-й степени тяжести составила 7 дней во всех трех рандомизированных клинических исследованиях.
Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или перенос приема в начальном цикле терапии. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг.
Интерстициальные заболевания легких/пневмонит
Тяжелые, угрожающие жизни или фатальные случаи ИЗЛ и/или пневмонита могут возникнуть у пациентов, получающих лечение ингибиторами циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6, включая препарат Итулси в комбинации с эндокринной терапией.
В клинических исследованиях у 1,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Итулси, были отмечены случаи ИЗЛ/пневмонита любой степени тяжести, у 0,1 % пациентов 3-й степени тяжести. Случаи 4-й степени тяжести или фатальные не были зарегистрированы. Дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита с летальным исходом наблюдались в пострегистрационном периоде.
Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития легочных симптомов, указывающих на наличие ИЗЛ/пневмонита (например, гипоксии, кашля, одышки). Пациенты, у которых впервые наблюдаются или ухудщаются респираторные симптомы, и у которых подозревается развитие ИЗЛ/пневмонита, следует незамедлительно приостановить применение препарата Итулси и оценить состояние пациента. Необходимо полностью отменить препарат Итулси у пациентов с ИЗЛ или пневмонитом тяжелой степени.
Инфекции
Поскольку препарат Итулси обладает способностью подавлять функции костного мозга, он может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям.
Случаи инфекций любой степени тяжести в большей степени были отмечены у пациентов, получавших препарат Итулси в комбинации с летрозолом или фулвестрантом (54,7%) по сравнению с пациентами, получавшими только летрозол или фулвестрант (36,9%). У 4, 5 % и 0,7 % пациентов, получавщих палбоциклиб в любой из двух комбинаций, имели место инфекции 3-й или 4-ой степени тяжести соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими только летрозол или фулвестрант (2,5 % и 0 % соответственно).
При возникновении признаков или симптомов инфекции следует назначить соответствующую лекарственную терапию.
Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости срочно сообщать о любых эпизодах лихорадки.
Нарушение функции печени
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности.
Нарушение функции почек
Препарат Итулси следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности.
Одновременная терапия ингибиторами ичи индукторами изофермента CYP3A4
Сильные ингибиторы изофермента СYР3А4 могут привести к повышению токсичности. Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента СYР3А во время терапии палбоциклибом. Возможность одновременного применения следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков. Если нельзя избежать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента СYР3А, дозу препарата Итулси следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, следует повысить дозу препарата Итулси (по истечении 3 - 5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала терапии сильным ингибитором изофермента СYР3А.
При одновременном назначении индукторов изофермента СYР3А может ослабевать воздействие палбоциклиба и, следовательно, может возникать риск недостаточной эффективности. Из этого следует, что неоюходимо избегать одновременного применения палбоциклиба и сильных индукторов изофермента СYР3А4. При одновременном применении палбоциклиба и умеренных индукторов изофермента СYР3А4 коррекция дозы не требуется.
Репродуктивная функция
Клинические данные о воздействии палбоциклиба на репродуктивную функцию у женщин отсутствуют. Мужчинам перед началом лечения препаратом Итулси следует рассмотреть возможность консервации спермы.
Женщины, способные к деторождению, которые получают этот препарат или их партнеры мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции.

Хранить при температуре ниже 30 °C.