Аналидас капсулы 0,5мг №100

Аналидас - лекарственный препарат, используемый при увеличении количества тромбоцитов в крови (эссенциальный тромбоцитоз, истинная полицитемия и другие).

Анагрелида гидрохлорида моногидрат 0.61 мг, что соответствует содержанию анагрелида 0.5 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 28.03 мг, лактоза безводная - 32.9 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 - 14.03 мг, кроскармеллоза натрия - 0.79 мг, повидон К30 - 1.8 мг, магния стеарат - 0.35 мг.
Состав капсулы: желатин - 37.24 мг, титана диоксид - 0.76 мг.

Средство для лечения тромбоцитемии, ингибитор ФДЭ3 циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению содержания тромбоцитов до конца не изучен. В настоящий момент установлено, что анагрелид селективно действует на тромбоциты in vitro и in vivo.
Исследования формирования мегакариоцитов in vitro показали, что у людей торможение формирования тромбоцитов, вызываемое анагрелидом, связано с замедлением созревания мегакариоцитов, уменьшением их размера и плотности. Аналогичные эффекты in vivo обнаружены в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид.

Абсорбция
После приема внутрь около 70% анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет около 1 ч. Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Сmах) в плазме на 14%, но увеличивает на 20% площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) активного метаболита 3-гидроксианагрелида, снижается больше - на 29%, в то время как AUC метаболита не изменяется.
Метаболизм
Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома Р450 1А2 (CYP1А2) до 3-гидроксианагрелида, а затем - до неактивного метаболита.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 часа и следовательно, кумуляции препарата в организме не предполагается. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде, и, приблизительно, 3% и 16- 20% выводится в виде 3-гидроксианагрелида и RL603, соответственно.
Исследование с участием добровольцев показало, что после приёма внутрь С14 меченного анагрелида выведение радиоактивности из организма в течение 24 ч, 72 ч и 168 ч (7 дней) составило соответственно 61%, 90% и 100%. Экскреция С14 почками составила 79%, кишечником - 21%.
Линейность
В диапазоне доз 0,5-2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.
Особые группы пациентов
Дети
Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида, нормализованные по массе тела, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.
Пожилые пациенты
Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65- 75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Сmах и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, были меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия вероятно, обусловлены, снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов.
Печеночная недостаточность
Печеночный метаболизм является основным путем клиренса анагрелида. Применение анагрелида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг было показано повышение средних значений Сmах анагрелида в 2 раза и средних значений AUC анагрелида - в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме того, у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести отмечалось снижение средних значений Сmах 3-гидроксианагрелида на 24% и повышение средних значений AUC 3-гидроксианагрелида на 77% по сравнению со здоровыми добровольцами.
Почечная недостаточность
В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. При этом значения экспозиции (AUC0-∞) активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелида) были приблизительно на 50% выше у пациентов с нарушением функции почек; однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались.

Лечение препаратом должен начинать врач, имеющий опыт терапии пациентов с эссенциальной тромбоцитемией.
Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не открывая их и не растворяя их содержимое в жидкости.
Взрослые и пожилые пациенты: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приема по 0,5 мг.
Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов до/на уровне менее 600 х 109/л при оптимальном уровне от 150 х 109/л до 400 х 109/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг. Максимальная разовая доза - 2,5 мг.
Дети: рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 0,5 мг/сут.
Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза - 2,5 мг.
Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после приблизительно 3х месяцев терапии.

Повышенное содержание тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии у пациентов с высоким риском развития осложнений, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.
К высокому риску развития осложнений относятся одно или несколько из ниже перечисленных состояний:
— возраст > 60 лет;
— содержание тромбоцитов > 1000 х 109/л;
— наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

— гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата;
— тяжелое нарушение функции печени;
— тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
— детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности);
— непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы.

— печеночная недостаточность легкой и средней степени;
— почечная недостаточность легкой и средней степени;
— пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT;
— наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc;
— применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc;
— гипокалиемия;
— заболевания сердечно-сосудистой системы;
— одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина);
— одновременное применение ацетилсалициловой кислоты;
— детский возраст (6-17 лет).

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.
Со стороны обмена веществ: часто - задержка жидкости; нечасто - отеки, снижение массы тела; редко - увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко - сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.
Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, диплопия, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия; нечасто - застойная сердечная недостаточность, повышение АД, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония; редко - гипертензия легочной артерии, инфильтраты в легких; неизвестно - аллергический альвеолит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто - диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко - колит, гастрит, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; неизвестно - гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко - сухость кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия, боль в спине.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция; редко - ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно - тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, слабость, озноб, общее недомогание, лихорадка; редко - астения, боль, гриппоподобный синдром.
Со стороны лабораторных показателей: редко - повышение концентрации креатинина в крови.

В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления, вплоть до артериальной гипотензии. Однократное введение анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления и головокружению.
Снижение тромбоцитов на фоне терапии анагрелидом имеет дозозависимый характер, поэтому тромбоцитопения, которая потенциально может спровоцировать кровотечение, также может быть симптомом передозировки препарата.
Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления количества тромбоцитов.

Анагрелид метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1А2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.
Индукторы изофермента CYPА2 могут уменьшать экспозицию анагрелида. У пациентов, одновременно принимающих индукторы изофермента CYP1A2 (например, омепразол), может потребоваться титрация дозы анагрелида для компенсации снижения его экспозиции.
Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида.
Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.
Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приеме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.
У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.
Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию. Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Контроль клинического состояния пациента
В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: клинического анализа крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).
У пациентов этой группы необходимо частое выполнение функциональных проб печени, особенно при начальном периоде лечения. Применение анагрелида у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжелой степени не рекомендуется.
Тромбоциты
Количество тромбоцитов обычно начинает повышаться в течение 4 дней после отмены анагрелида и возвращается к исходному уровню через 10-14 дней, возможно даже превышая исходные параметры. Поэтому следует часто определять количество тромбоцитов.
Сердечно-сосудистая система
Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III ц-АМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно­сосудистой системы до лечения.
Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно­сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием медицинских препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию. Гипокалиемия и гипомагнезиемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc.
Описаны серьезные нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и хроническую сердечную недостаточность.
С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита 3-гидроксианагрелида в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или приеме ингибиторов изофермента CYP1A2.
Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его потенциальная польза превосходит потенциальные риски.
Легочная гипертензия
У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.
Дети
Опыт применения препарата у детей ограничен. Анагрелид следует применять у детей с осторожностью.
В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы для дифференциальной диагностики врожденного или вторичного тромбоцитоза, которые могут включать генетический анализ и биопсию костного мозга.
Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска. Терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. В начале лечения следует регулярно оценивать соотношение его пользы и рисков, а также периодически оценивать необходимость продолжения данной терапии.
Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелобластного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования не известна, дети, характеризующиеся более длительным течением заболевания, имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии.
Одновременное назначение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений.
Препарат Аналидас содержит лактозу.
При применении препарата возможно развитие головокружения. В этом случае пациенту необходимо рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.