Акинзео капс. 300мг+0,5мг №1

Акинзео - комбинированное лекарственное средство, применяется для лечения тошноты и рвоты у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и получающих эметогенную химиотерапию.

Нетупитант 300 мг*.
Палоносетрон (в форме палоносетрона гидрохлорида) 0.5 мг (0.56 мг)**.
* в виде таблеток нетупитанта - 100 мг (3 шт.).
** в виде мягкой желатиновой капсулы палоносетрона (1 шт.).
Вспомогательные вещества (на 1 таблетку нетупитанта): целлюлоза микрокристаллическая (РН101) - 20.5 мг, сахарозы лауриловый эфир - 10 мг, повидон К30 - 7 мг, вода очищенная, кроскармеллоза натрия - 3 мг, кремния диоксид (коллоидный) - 3 мг, натрия стеарилфумарат - 1 мг, магния стеарат - 0.5 мг.
Вспомогательные вещества (содержимое 1 мягкой желатиновой капсулы палоносетрона): глицеролмонокаприлокапрат (тип I) - 62.2 мг, глицерол - 3.37 мг, полиглицерилолеат - 0.87 мг, вода очищенная - 2.93 мг, бутилгидроксианизол (BHA) - 0.07 мг.
Состав оболочки 1 мягкой желатиновой капсулы: желатин (тип 195) - 34.1 мг; сорбитол, специальная смесь - 23.6 мг; титана диоксид - 0.18 мг.
Состав корпуса желатиновой оболочки капсулы: желатин - 56.448 мг, титана диоксид - 1.152 мг.
Состав крышечки желатиновой оболочки капсулы: желатин - 36.9664 мг, титана диоксид - 0.128 мг, краситель железа оксид желтый - 0.7826 мг, краситель железа оксид красный - 0.523 мг.
Состав чернил 10A1 черных: краситель железа оксид черный, пропиленгликоль.

Комбинированное лекарственное средство.
Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р.
Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами.
Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс.

Нетупитант
По данным двух исследований (нетупитант, в/в) биодоступность у человека составляет более 60%.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Сmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Сmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, Сmax в плазме крови составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения Сmax составляло 5.25 часа, AUC составляла 15032±6858 х.нг/мл.
В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1.31-кратное увеличение Сmax, и 1.02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1.36 раза T1/2
AUC0-∞ и Сmax нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20.5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белком плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.
Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0.13 до 0.49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был наиболее активным, а М2 наименее активным.
Палоносетрон
При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение Сmax и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3.0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона, Cmax составляет 0.81±1.66 нг/мл (среднее±стандартное отклонение) и время Cmax составило 5.1±1.7 часа. У пациентов женского пола (n=18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя Сmax на 26% выше, чем у пациентов мужского пола (n=18).
У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0.5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Сmax составляет 0.93±0.34 нг/мл и Тmax – 5.1±5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.
Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона .Vd палоносетрона составляет около 8.3±2.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 62%. Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-8-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% от 5-ПТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним T1/2, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным путем выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%; в общей сложности 3.95% и 70.7% от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14С] восстанавливалась в моче и кале в течение 120 ч после введения.
При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона 0.75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85% до 93% от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5% до 8% выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0.5 мг, T1/2 в конечной фазе составлял 37±12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных – T1/2 составлял 48±19 часов. После однократного введения приблизительно 0.75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160±35 мл/ч/кг (среднее±стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66.5±18.2 мл/ч/кг.

Для перорального применения. Капсулу необходимо проглатывать целиком независимо от приема пищи.
Взрослые
Одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии.
Рекомендуемая пероральная доза дексаметазона должна быть снижена на 50% при одновременном применении с Акинзео (см. исследования режима применения в разделе «Клиническая эффективность и безопасность»).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты старше 75 лет должны принимать препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Акинзео у детей не установлена.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется.
Почечная экскреция для нетупитанта незначительна. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются. Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе, данные по эффективности и безопасности Акинзео у таких пациентов недоступны. Поэтому применение Акинзео таким пациентам не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени не требуется (значение согласно классификации Чайлд-Пью 5-8). Существуют ограниченные данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (значение согласно классификации Чайлд-Пью ≥9). Так как использование препарата для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, Акинзео таким пациентам следует использовать с осторожностью.

— профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина;
— профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.

— повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
— детский возраст до 18 лет;
— беременность.

Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышения уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлиненный интервал QT в ЭКГ; редко - повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение сегмента ST в ЭКГ, отклонение сегмента ST-T в ЭКГ, повышение уровня тропонина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - икота.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - бессонница, тошнота, головокружение; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна, гиперестезия.
Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, размытое зрение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца; редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия.
Общие: часто - усталость; нечасто - астения; редко - жар, боль в груди, изменение вкусоощущения.

Специальной информации о передозировке препаратом Акинзео при терапии нет.
В клинических исследованиях использовали нетупитант до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения.
В случае передозировки прием препарата следует прекратить, за пациентом необходимо наблюдать и применять стандартное поддерживающее лечение.
Из-за противорвотной активности нетупитанта и палонсетрона, рвота, вызванная лекарственными средствами, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако, ввиду высокого объема распределения нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.

При одновременном применении Акинзео и других ингибиторов CYP3A4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении Акинзео с лекарственными средствами, которые подавляют активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Акинзео может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4. У человека нетупитант выводится в основном через печень, при участии CYP3A4 с предельной почечной экскрецией. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении 300 мг.
Палоносетрон выводится из организма, как через почки, так и метаболически, причем посредством CYP энзимов, главным образом CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4 и CYP1A2 изоэнзимов.
Основываясь на исследованиях in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоэнзим цитохрома Р450 в клинически релевантных концентрациях.
Нетупитант и палоносетрон при пероральном приеме:
Клинически значимых случаев взаимодействия в фармакокинетике не наблюдалось.
Субстраты CYP3A4:
Дексаметазон
Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 – 20 мг, день 2 – 4-8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – AUC0-24 (день 1), AUC24-36(день 2), AUC84-108 и AUC24-∞ (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.
Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении с Акинзео.
Другие лекарственные препараты, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид):
Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 % и 21 %, соответственно, при одновременном применении с Акинзео. С циклофосфамидами такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.
Оральные контрацептивы:
Акинзео при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказал существенного влияния на AUC последнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрела AUC левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с Акинзео не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.
Эритромицин и мидазолам
Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с Акинзео.
Серотониновые лекарственные препараты (СИ-ОЗС и СИ-ОЗС-Н)
Были сообщения о серотниновом синдроме после одновременного приема 5-НТ3 антагонистов и других серотониновых лекарственных средств (включая СИ-ОЗС и СИ-ОЗС-Н).
Другие лекарственные препараты, влияющие на фармакокинетику Акинзео
Нетупитант преимущественно выводится при участии CYP3A4, поэтому одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными CYP3A4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами CYP3A4 следует избегать (например, рифампицин).
Эффект кетоконазола и рифампицина
Одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4 – кетоконазола с Акинзео увеличило AUC нетупитанта в 1,8 раз и Сmax в 1,3 раза по сравнению с приемом только Акинзео. Совместное применение с кетоконазолом не влияет на фармакокинетику палоносетрона.
Следовательно, к совместному приему сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) с Акинзео® следует отнестись с осторожностью, а совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать.
Другие лекарственные препараты
Взаимодействие Акинзео с препаратами, которые являются субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно. Нетупитант не является субстратом переносчика Р-гликопротеина. При введении нетупитанта в день 8 в 12-дневном режиме приема дигоксина, изменений в фармакокинетике дигоксина не наблюдалось.
Ингибирование белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP) и глюкоронидации изофермента UGT2B7 нетупитантом, является маловероятным.
Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с пероральными субстратами этого фермента (напр. зидовудином. вальпроевой кислотой, морфином).
Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует эффлюкс переносчика белка рака молочной железы (BCRP). Клинические данные не представлены.
Данные in vitro показывал, что нетупитант является ингибитором Р-гликопротеина. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказал влияния на концентрацию дигоксина, субстрат Р-гликопротеина, однако увеличил среднюю максимальную концентрацию в 1,09 раза [90 % CI 0,9-1,31]. Не исключено, что этот эффект мог иметь большее клиническое значение у онкобольных с нарушением функции почек. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.