Питавастор таб. п/пл/о 1мг №98

Питавастор - гиполипидемический препарат, снижает повышенный уровень ХС-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Питавастатин (в виде питавастатина кальция) 1 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 50.355 мг, повидон К-30, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния карбонат, тяжелый, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Опадрай белый (02F680007): гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль/макрогол, тальк.

Питавастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.
Клиническая эффективность
При лечении первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) дислипидемии, при назначении терапевтических доз, питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС ЛПНП, ОХС, ХС не-ЛПВП, ТГ и Apo-B и повышал концентрацию ХС ЛПВП и Apo-A1. Уменьшалось соотношение ОХС/ХС ЛПВП и Apo-B/Apo-A1. При применении питавастатина в дозе 2 мг достигалось снижение концентрации ХС ЛПНП на 38-39%, и на 44-45% - при применении дозы 4 мг. В большинстве случаев, при назначении дозы 2 мг, достигался целевой показатель лечения ХС ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS).
При лечении пациентов старшего возраста (≥65 лет) с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией при назначении питавастатина в дозе 1, 2 или 4 мг значения ХС ЛПНП уменьшались на 31%, 39.0% и 44.3% соответственно. Целевой уровень, установленный EAS, был достигнут у 90% пациентов.
При лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией в сочетании с 2 или более факторами сердечно-сосудистого риска, или смешанной дислипидемией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, около 80% пациентов достигали целевых показателей ХС ЛПНП. Уровень ХС ЛПНП в этих группах пациентов снижался на 44% и 41% соответственно.
Атеросклероз
При лечении пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство по поводу острого коронарного синдрома под контролем внутрисосудистого ультразвукового исследования, назначение питавастатина в дозе 4 мг на протяжении 8-12 месяцев приводило к уменьшению объема коронарных бляшек приблизительно на 17% и сопровождалось обратным развитием ремоделирования сосудистой стенки (от 113.0 до 105.4 мм3).
Сахарный диабет
У пациентов с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе при назначении питавастатина в дозах 1 мг/сут или 2 мг/сут в дополнение к рекомендациям по изменению образа жизни, впервые выявленный сахарный диабет развивался реже, чем у пациентов, не получавших гиполипидемическую терапию: 39.9% против 45.7% на протяжении периода 2.8 года, отношение рисков составило 0.82.
Данные мета-анализа безопасности питавастатина в отношении риска развития сахарного диабета продемонстрировали нейтральный эффект питавастатина в отношении риска развития новых случаев сахарного диабета.
Пациенты детского возраста
У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии (уровень ХС ЛПНП в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (4.1 ммоль/л), или ХС ЛПНП≥130 мг/дл (3.4 ммоль/л) и дополнительными факторами риска) назначение питавастатина в дозе 1 мг, 2 мг, 4 мг 1 раз/сут в течение 12 недель позволило снизить ХС ЛПНП на 23.5%, 30.1% и 39.3% соответственно.
У детей и подростков с высоким риском гиперлипидемии, принимавших питавастатин 52 недели, среднее значение ХС ЛПНП снизилось до 37.8%. 47 пациентов (42.0%) достигли целевого значения ХС ЛПНП < 130 мг/дл и 23 пациента (20.5%) достигли оптимального значения ХС ЛПНП < 110 мг/дл. Снижение среднего значения ХС ЛПНП составило 40.2% в группе пациентов 6-10 лет (n=42), 36.7% в группе 10-16 лет (n=61) и 34.5% в группе 16-17 лет (n=9). Ответ пациентов на терапию питавастатином не зависел от пола пациента. Средний уровень ОХС снизился на 29.5%, а средний уровень ТГ снизился на 7.6% к концу исследования.
ВИЧ популяция
Влияние питавастатина и других статинов на уровень ХС ЛПНП у ВИЧ-инфицированных пациентов с дислипидемией снижено, или данное лечение сопоставимо с лечением пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, не имеющих ВИЧ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших 4 мг питавастатина 1 раз/сут, уровень ХС ЛПНП снизился на 31% через 12 недель и на 30% через 52 недели терапии.

Абсорбция
Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, Cmax в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Cmax питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный препарат подвергается кишечно-печеночной рециркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.
Распределение
Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Средний объем распределения составляет 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для Р-гликопротеина.
Биотрансформация
В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-глюкуронозилтрансфераз (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.
Элиминация
Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T1/2 из плазмы варьирует от 5.7 ч (однократный прием) до 8.9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса составляет 43.4 л/ч после однократного приема внутрь.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пожилые пациенты. При оценке фармакокинетики питавастатина у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1.3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1.6 раз выше чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3.9 раз выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.
Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе, отмечалось увеличение AUC в 1.8 раз и в 1.7 раз соответственно.
Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1.6 раз в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.
Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности (японская и европеоидная популяции), такие факторы, как пол и возраст не влияли на фармакокинетику питавастатина.
Пациенты детского возраста. Фармакокинетические данные относительно применения у детей и подростков ограничены. Выборочный отбор образцов выявил дозозависимую динамику концентрации питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема дозы. Также отмечалось, что концентрация питавастатина через 1 ч после приема дозы была обратно пропорционально связана с массой тела и могла быть выше у детей, чем у взрослых.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, желательно запивая водой.
Предпочтителен прием таблеток в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена.
До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты.
Режим дозирования
Взрослые
Начальная доза препарата - 1 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее 4 недель до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями ХС ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции печени.
Рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.
Пациенты с нарушением функции почек.
При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с отражением КК или СКФ), препарат Питавастор следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы препарата 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется.
Дети и подростки старше 6 лет
Применение препарата Питавастор у детей возможно только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт лечения гиперлипидемии и назначения статинов в детском возрасте.
У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией стандартная начальная доза составляет 1 мг 1 раз/сут. Коррекция дозы должна осуществляться с интервалами в 4 или более недели. Дозы следует подбирать индивидуально в соответствии с уровнями ХС ЛПНП, целью терапии и ответом пациента на лечение. У детей от 6 до 9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. У детей от 10 лет и старше максимальная суточная доза составляет 4 мг.
Дети до 6 лет
Безопасность и эффективность препарата Питавастор для детей до 6 лет не изучалась.

— для снижения повышенного общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

— повышенная чувствительность к питавастатину, другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам) и/или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
— миопатия;
— одновременный прием циклоспорина;
— беременность;
— период грудного вскармливания.

Резюме профиля безопасности
В контролируемых клинических исследованиях, при приеме рекомендованных доз, менее 4% пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования, в связи с развитием нежелательных явлений. Самой часто сообщаемой нежелательной реакцией была миалгия.
Резюме нежелательных реакций
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие нежелательные реакции: очень часто (≥10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия.
Нарушения психики: часто - нарушение сна (бессонница).
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, сонливость; частота неизвестна - миастения гравис.
Нарушения со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения; частота неизвестна - глазная миастения.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто - боли в животе, сухость во рту, рвота; редко - глоссодиния, острый панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); редко - холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - крапивница, эритема.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия; нечасто - мышечные спазмы; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - астения, недомогание, утомляемость, отек периферический.
Лабораторные показатели: в контролируемых клинических исследованиях после приема питавастатина наблюдалось увеличение активности креатинкиназы в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1.8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у одного пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0.04%) в программе клинических исследований.
Дети
В базу данных по клинической безопасности включены данные по безопасности 142 пациентов детского возраста, получавших питавастатин, среди которых 87 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет, 55 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Всего 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2.5 лет и 2 пациента - в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, были исключены из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями, связанными с питавастатином, в программе клинических испытаний являлись головная боль (4.9%), миалгия (2.1%) и боли в области живота (4.9%). На основе доступных данных, частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций, предполагается, являются одинаковыми как для детей и подростков, так и для взрослых.
Опыт пострегистрационного применения
Было проведено двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, но не 4 мг. У 10.4% пациентов были зарегистрированы нежелательные явления, при которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7.4% пациентов прекратили лечение, в связи с развитием нежелательных явлений. Частота возникновения миалгии составляла 1.08%. Большинство нежелательных явлений были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных явлений была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20.4%) или заболевание печени или почек (13.5%).
Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрационного наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях, при применении препарата в рекомендуемых дозах, приведены ниже.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушение функции печени, заболевание печени.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, рабдомиолиз. В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись два сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0.01% пациентов). Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в т.ч. о рабдомиолизе с летальным исходом.
Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных явлениях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - гипестезия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - дискомфорт в животе.
Нежелательные явления при применении других статинов:
- нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
- амнезия;
- сексуальная дисфункция;
- депрессия;
- интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочном лечении;
- сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Специфического лечения при передозировке нет.
Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов [ОА ТР]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.
Циклоспорин
Одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4.6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Препарат Питавастор противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.
Эритромицин
Одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2.8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.
Гемфиброзил и другие фибраты
В редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1.4-кратному увеличению AUC питавастатина и увеличению AUC фенофибрата в 1.2 раза.
Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах)
Исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому, при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), препарат Питавастор следует назначать с осторожностью.
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен в случае совместного применения с препаратами фузидовой кислоты (внутрь или инъекционно) и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих данную комбинацию. В случае, если необходимо лечение препаратами фузидовой кислоты, терапию препаратом Питавастор следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой.
Рифампицин
Одновременное назначение рифампицина с питавастатином привело к 1.3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.
Ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Совместное одновременное применение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренза с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.
Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит
Ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.
Дигоксин
Известный субстрат Р-гликопротеина (Pgp), не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.
Варфарин
Равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (МНО [Международное нормализованное отношение] и ПВ [протромбиновое время]) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и МНО.
Пациенты детского возраста
Исследования взаимодействия лекарственных препаратов проводились только у взрослых пациентов. Степень взаимодействия для популяции пациентов детского возраста неизвестна.

Препарат следует хранить при температуре ниже 25°С в оригинальной картонной упаковке.